(健康时报记者谭琪欣 徐诗瑜)雷尼替丁，是很多胃病老患者熟悉的药物。不过自2019年以来，雷尼替丁因涉致癌风波，国际上被美国、欧盟、加拿大、韩国、新加坡等多个国家/地区停用、召回、下架、发出相关警示。
国内药店、基层医疗机构销售广泛，三甲医院已很少使用
健康时报记者王艾冰摄
4月13日，健康时报记者走访北京多家药店发现，大多数线下药店中，雷尼替丁正常销售。一药店工作人员告诉记者，“雷尼替丁是老牌非处方胃药，常有老顾客前来购药，每年销量一直比较平稳，我们自己也还在吃。”
记者查询北京医保公共服务网发现，3月以来，北京地区共有26家医院采购了雷尼替丁(胶囊剂)，其中21家均为基层社区医院/乡镇卫生院。“很多附近的居民都会来开雷尼替丁，医保能报销90%，很便宜。”北京市怀柔区宝山镇卫生院药房工作人员告知记者。
雷尼替丁原研药Zantac由葛兰素史克研发，最早于1983年于美国上市，广泛用于治疗消化性溃疡、胃食管反流和胃泌素瘤等疾病。曾是世界上年销售额达到10亿美元的“重磅药物”之一，据Evaluate Pharma 此前报告，在截至2018年累计销售收入TOP10药物中，雷尼替丁以947.2 亿美元的累计销售额排名第7位。
据药海数据最新统计，我国公立医疗机构雷尼替丁的销售额自2019年开始明显上涨，2021年全年销售额达到3.07亿元。然而，健康时报记者咨询多位三甲医院消化内科专家了解到，目前北京、上海、广州等多家三甲医院已几乎不使用雷尼替丁制剂。
“雷尼替丁是老药了，之前确实用得比较广泛，但目前大多数三甲医院都已不再使用，我们医院也早就将雷尼替丁剔除出院内用药目录，现在主要是患者自行院外药店购买使用得多。就我个人而言，雷尼替丁已二十多年没有给患者开过了。除了发现它可能有一定的致癌风险，在长期临床使用过程中，我们还发现雷尼替丁可能会导致患者出现严重的肝脏损害。”上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任、上海市消化疾病研究所所长房静远告诉健康时报记者。
“据我了解，目前临床中已极少使用雷尼替丁，我个人已超过五年未开过雷尼替丁的处方，雷尼替丁在临床中已经被奥美拉唑等药物取代。”北京清华长庚医院消化中心一位临床专家告诉记者，不过，雷尼替丁省钱省时，且具有一定疗效，在基层医疗机构和药店中仍有售。
深陷“致癌风波”，多国禁止生产销售
2019年，一封来自Valisure(美国在线药店及独立药品质量认证机构)的公民请愿书，使该药陷“致癌风波”。请愿书中提到，据人用药品注册技术国际协调会(ICH)M7指南的标准，人体每日可接受的 N-亚硝基二甲胺(NDMA)摄入限度为 96纳克(或0.32ppm)。但美国在线药店及独立药品质量认证机构Valisure检测发现，在130℃实验温度下，每一片雷尼替丁样本(原研药及仿制药)中检测到NDMA含量大致在2.5~300万纳克。
健康时报记者王艾冰摄
“如果我知道与雷尼替丁相关的致癌风险，我一定考虑为患者使用同时兼具安全性、疗效和成本优势的可替代药物。”美国MidState医疗中心胃肠病学专家Jon Ernstoff博士在请愿书中表示。
请愿书递交后不久，2019年9月13日，美国FDA首次发布关于部分雷尼替丁药物中含有可能致癌的杂质NDMA的警告，并同时启动对雷尼替丁安全性的审查。
2019年9月25日，加拿大也作出积极表态，要求在加拿大销售雷尼替丁产品的公司立即停止雷尼替丁分销；9月26日，韩国食品药品安全部要求暂停使用雷尼替丁，禁止雷尼替丁药品的生产、进口和销售。
2019年10月2日，美国FDA 再次发布声明，在实验测试中发现部分雷尼替丁样本中的NDMA杂质含量“不可接受”。声明发布后不到一周，原研药企葛兰素史克宣布暂停向包括印度在内的所有市场供应雷尼替丁，并启动自愿召回。
2020年4月1日，美国FDA要求市面上所有的雷尼替丁产品撤市。调查报告揭示，在较高实验温度下，NDMA的含量会显著增加，不仅如此，即使在正常储存条件下，雷尼替丁中的NDMA含量也会持续累加，这可能最终导致雷尼替丁产品的NDMA水平超过人体可接受的安全水平。
就在美国对雷尼替丁发出“撤市”指令后，欧盟宣布“暂停所有雷尼替丁药物使用”。欧洲药物管理局发现，NDMA可能由雷尼替丁本身的降解形成，在其保质期内，NDMA的含量会不断增加。
这一风波持续至今未止，在美国，自2019年开始，多名服用雷尼替丁后患癌的患者对相关的药企以及连锁药店提起了诉讼，截至目前，提交的案件数量已超700起，且仍在持续增加中。
在我国，健康时报记者查询国内雷尼替丁相关药品说明书发现，在不良反应一栏标注有 “长期服用因可持续降低胃液酸度，而利于细菌在胃内繁殖，从而使食物内硝酸盐还原为亚硝酸盐，形成N-亚硝基化合物”。
N-亚硝基二甲胺即是NDMA，具有非常强的肝脏毒性，是一种可能会引起人体罹患癌症的有害物质，可以通过呼吸道和消化道快速吸收来损害人体的肝脏。世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中，NDMA为2A类致癌物。
不过，健康时报记者咨询数十位长期服用雷尼替丁胶囊的患者均表示，“并不了解N-亚硝基化合物是什么。”
国家药监局发文：应主动对于亚硝胺类杂质存在的风险进行评估
为何多国已撤市，国内仍未下架?当前市面上的雷尼替丁是否有潜在风险?健康时报记者咨询国家药监局，截至发稿日，国家药监局尚未给出回复。
2019年12月9日，国家药典委员会曾发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，修订了雷尼替丁相关药品的标准。
国家药典委员会一位研究员向健康时报记者透露，“雷尼替丁相关的药品标准修订草案已经开始正式实施了，按照标准，当前市面上的药企均需对自身药品生产工艺进行评估，如果发现产品有产生致癌杂质的风险，就要进行相关的检测，符合要求才能上市销售。不过，具体怎么落实，我们无法确定。”
健康时报记者查询发现，2019年至今，国家药品监管部门并未发布国内相关药品的召回要求和信息。不过，据国家药监局于2020年1月发布的《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(征求意见稿)》要求，生产企业应建立药物中亚硝胺类杂质的分析测试方法。对于已上市药品，药品批准文号持有者/生产厂也应主动对于亚硝胺类杂质存在的风险进行评估。
由上海第六制药厂生产的雷尼替丁仿制药，最早在1985年开始于我国上市销售，作为经典的治疗消化性疾病药物，广泛用于治疗胃及十二指肠溃疡、应激性溃疡、胃出血、胃食管反流病等。健康时报记者查询国家药监局官网发现，目前石药集团欧意药业、佛山手心制药、弘森药业等众多药企都有雷尼替丁药物的相关批文。
4月1日，健康时报记者以患者身份致电多家相关药企，均回复称目前出厂的药品符合国家药典标准。
健康时报记者王艾冰摄
佛山手心制药相关负责人告诉记者，自2020年3月以来，佛山手心制药对每个批次的雷尼替丁进行检测，改善了关于储存温度和加工工艺的问题，所有上市流通的产品都符合国家要求的药品NDMA含量小于0.32ppm(96纳克/300毫克)，超出0.32ppm的雷尼替丁已直接销毁。
“通过我们对不同批次留样的定期检测，2020年3月后生产的雷尼替丁在24个月的储藏期内不会出现NDMA杂质超标。”上述负责人向健康时报记者表示。
“实际上药品从生产到运输、储存过程中，都有可能会产生一定的杂质，不过在美国FDA发出警告之前，我们制药行业很少关注过药品中NDMA的杂质问题，生产出来了也没做相应的检测，直接放行。美国FDA的警告对于我们是一个警钟，很多企业在2019年~2020年间把很多之前留样的每个批次的产品进行检测时发现，NDMA含量都超标了，只能大量召回销毁。”一位不愿具名的药企质量负责人告诉健康时报记者。
云南省食品药品监督检验研究院2月20日披露的信息显示，在对45批盐酸雷尼替丁胶囊样品抽检过程中，均检出世界卫生组织认定的2A类致癌物NDMA(N-亚硝基二甲胺)，其中29批次超出限度。
2022年2月，云南省食品药品监督检验研究院左文松等在《化学分析计量》期刊上发文指出。“雷尼替丁药品出厂后存放的时间越长，N-亚硝基化合物的含量越高，从而导致雷尼替丁药品中N-亚硝基化合物含量可能会超出人体每日摄入的最高限量，会给消费者造成巨大的风险，因此准确测定盐酸雷尼替丁胶囊中N-亚硝基化合物的含量十分必要。”
“科学证据证实N-亚硝基二甲胺确实是导致癌症的高危因素，虽然目前对于雷尼替丁明确致癌仍未有定论，但其可能致癌的风险不能忽视。”房静远告诉健康时报记者，在雷尼替丁的药物说明书中，关于药品的不良反应虽然有提及，但是并未给出充分的警告，导致很多常年服用药物的患者没有引起关注。
参考资料
①Valisure Citizen Petition on Ranitidine .
https://www.valisure.com/wp-content/uploads/Valisure-Ranitidine-FDA-Citizen-Petition-v4
②N-nitrosodimethylamine (NDMA) in Ranitidine: Emery Pharma’s Perspective, the road to filing the company’sfirst Citizen Petition, CBS News coverage, and the FDA’s response.
https://emerypharma.com/blog/n-nitrosodimethylamine-ndma-in-ranitidine-emery-pharmas-perspective-the-road-to-filing-the-companys-first-citizen-petition-cbs-news-coverage-and-the-fdas-response/
③ICH(M7):M7(R1) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals To Limit Potential Carcinogenic Risk Guidance for Industry.U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration ,Center for Drug Evaluation and Research (CDER) ,Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).2018,03
④左文松;刘继华(云南省食品药品监督检验研究所).高效液相色谱串联质谱法测定盐酸雷尼替丁胶囊中N-亚硝基二甲胺.[J].化学分析计量，2022，02(31)：58-61.
⑤EMA：Suspension of ranitidine medicines in the EU.,updated 30/04/2020.
https://www.ema.europa.eu/en/news/suspension-ranitidine-medicines-eu
⑥FDA: FDA Requests Removal of All Ranitidine Products (Zantac) from the Market. , updated 01/04/2020.
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requests-removal-all-ranitidine-products-zantac-market
⑦Zantac-Class-Action,UNITED STATES DISTRIC COURT SOUTHERN DISTRICT OF OHIO. updated 20/01/2022.
https://newyork.legalexaminer.com/wp-content/uploads/sites/7/2020/03/2020-1-22-Zantac-class-action
（运营：孙欢）
网友评论