（健康时报记者 高瑞瑞）“ARV-471是一种治疗乳腺癌的PROTAC，具有令人鼓舞的早期临床数据，有潜力成为HR+乳腺癌的一种新的激素治疗骨干疗法，从辅助治疗到转移性疾病治疗。”辉瑞肿瘤学研发首席科学官Jeff Settleman博士说。
7月22日，辉瑞(Pfizer)与Arvinas公司宣布达成一项全球合作，开发和商业化ARV-471。这是一种在研的口服PROTAC雌激素受体蛋白降解剂。雌激素受体(ER)是大多数乳腺癌中众所周知的疾病驱动因素。目前，ARV-471正在进行一项2期剂量扩展临床试验，用于治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
图自辉瑞官网
根据协议条款，辉瑞将向Arvinas支付6.5亿美元的预付款，以及潜在总额高达14亿美元的里程碑付款(4亿美元的监管批准里程碑付款+10亿美元的商业里程碑付款)。另外，辉瑞将对Arvinas进行3.5亿美元的股权投资。总的合作金额达到了24亿美元。2家公司将平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。
PROTAC到底有多火?
蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)源于诺贝尔化学奖的技术，2004 年 10 月 6 日, 瑞典皇家科学院宣布, 将诺贝尔化学奖授予以色列科学家 Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和美国科学家 Irwin Rose, 因为他们共同发现了泛素(Ubiquitin, Ub)调节的蛋白降解过程。
PROTAC主要由三部分组成：靶蛋白(POI)结合配体、E3连接酶结合配体和连接它们的Linker。PROTAC不依靠目标占据来破坏靶蛋白功能，而是通过利用泛素E3连接酶来促进POI的多泛素化及随后通过泛素-蛋白酶体途径的降解。
PROTAC蛋白降解剂/来源arvinas.com
2001年，PROTAC首次作为化学生物学方法和新的治疗方法被提出来，但基于短肽段的PROTAC稳定性太低，直到2008年改用小分子方法提高了活性和稳定性后PROTAC才真正被业内重视起来。
有统计显示，科学界和产业界已经开发出上千种PROTAC分子，100多个在研PROTAC靶点。另外据Nature 3月份的一项报告显示，到今年年底，将至少有15款蛋白降解剂(PROTAC和分子胶)会在患者中进行测试。
另外，来自浙江大学的一个研究团队PROTAC-DB数据库3月份数据，已经收录了1600多个PROTAC、100多个靶点(超过200个靶蛋白binder、超过60个E3连接酶配体以及超过800个linker)。不过，目前在研的大部分PROTAC药物都是靶向可成药的靶点，甚至是已有小分子抑制剂上市的靶点。
国内多家药企齐头猛进
在国内，PROTAC被业内人士认为，或有可能赶超海外药企的技术领域。目前诸多国内药企在PROTAC领域的研究均在研究探索中。
据不完全统计，国内布局PROTAC研究的企业已有20余家，如海思科、开拓药业、恒瑞医药、万春Seed，百济神州、海创药业、海和药物、领泰生物、和径医药、标新生物、诺诚健华、五元生物、美志医药、亚盛医药、科伦药业、凌科药业、石药集团、嘉兴优博、星亢原生物、上海睿因、苏州德亘生物、分迪科技、多域生物、因明生物、同源康，盛世泰科/美迪西、南京澳健生物、恩瑞生物、汇宇制药等等。
“很多靶点传统方法不能解决的，PROTAC可以解决。做平台需要很多的投入，需要耐心，这几年我们已经取得了很多的成果，同时还有很多的上升空间。”在今年4月份的一份交流记录中，恒瑞提及小分子PROTAC相关技术也是其未来重点投资方向之一。
2020年12月，来自ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者1期剂量递增临床试验的中期数据，显示了ARV-471作为一种新型口服ER靶向疗法的潜力。这项研究入组了既往接受过多种方案(heavily pretreated)的患者，所有患者都曾接受过细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)4/6抑制剂治疗。尽管这些患者的疾病已进入晚期且先前接受过大量方案治疗，但截至2020年12月，中期数据表明，ARV-471能够促进ER的大量降解，并显示出令人鼓舞的临床疗效和耐受性。
参考资料:
①ArvinasandPfizerAnnounceGlobalCollaborationtoDevelopandCommercializePROTAC®ProteinDegraderARV-471.Retrieved2021-07-22,from
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