(人民日报健康客户端记者谭琪欣)
发布会后的提问环节上，全场几千双眼睛都在盯着台上的范晓虎，陆续抛出或尖锐或刨根问底的细节问题。“我只能尽量地克制自己，以一个临床试验深度参与者的身份，将我了解到的细节尽可能地用最朴素的语言给他们还原。我自己很清楚，这些数据都是真实的数据。我坚信真实的数据就是最大的说服力。”范晓虎回忆起当时的场景，仍然难掩激动的情绪。
会议一结束，“各大跨国药企的参会人员蜂拥而上，将我们层层包围，这当中就有传奇生物未来的合作伙伴—强生。”范晓虎回忆，一个月后，强生旗下的子公司杨森就专门组织专家团赴南京开展系列调查。
美国东部时间2月28日凌晨，一封来自美国食品和药品监督管理局(FDA)的批准信函发到了传奇生物的邮箱。
当天，传奇生物宣布其自主研发的细胞治疗产品西达基奥仑赛获得FDA批准上市，成为第一款在美国上市的中国原创CAR-T细胞治疗产品。这被视作国产新药出海的一场漂亮的“翻身仗”，鼓舞了整个医药圈。
“心里的一块石头终于落了地。”传奇生物首席执行官兼首席财务官黄颖告诉人民日报健康客户端记者，这是他的第一个感受。就在同一时间，传奇生物中美两地团队更多的成员陆续被这一消息唤醒。
药品研发实验室，研发人员正在记录数据。受访者供图。
起步于旧办公室：要做创新药，就要走没人走过的路
首个中国原创CAR-T产品成功出海的消息，在业界传得热火朝天之时，传奇生物的首席科学官、西达基奥仑赛技术开发的主要负责人范晓虎博士却显得特别平静。
获批尘埃落定的时候，国内已是凌晨。“有一点小激动，但称不上是“大惊喜”。我见证了西达基奥仑赛从诞生到申报上市整个过程，心里对这个结果早有预期。”范晓虎告诉记者。
传奇生物和范晓虎的故事是自2014年才开始的，在那之前，范晓虎是一名有临床背景的知名应用免疫学家，长期专注于B细胞应用免疫学方面的基础与转化研究。2014年，金斯瑞生物向范晓虎抛出了橄榄枝，“我什么都没多想，当时只问了章方良总裁一个问题，是否打算开发我们自己的原创创新药，他给了我肯定的回答。”范晓虎回忆。2014年底，传奇生物正式成立，开始做创新药研发。
当年，顾不得等一切准备妥当，在一间不到80平米的旧办公室里，自称“科学狂人”的范晓虎带着新组建的团队7位成员，开始了“冒险”的第一程。
尽管当时以CAR-T细胞疗法为代表的基因治疗，已被证明在白血病/淋巴瘤等血液瘤领域具有非常大的潜力, 但当时学术界主流意见认为CAR-T技术只适用于一些靶点治疗淋巴细胞白血病或者淋巴瘤，在其他的疾病和靶点上可能没有什么作用，加之全世界范围内尚无同类产品获批上市,其应用以及商业化的前景仍是一个巨大的未知数。
但范晓虎有自己的执念，他的执念来源于自己早年临床医生的背景，“要做创新药，要瞄准的必须是临床仍未被满足的空白，走没人走过的路。”在走访了多家三甲医院的血液科之后，范晓虎敏锐地嗅到了机会：当时高发的白血病、淋巴瘤的标准化疗方案治愈率已经非常可观，唯有多发性骨髓瘤号称“不可治愈”的血液肿瘤，特效药基本都是昂贵的进口药物，且经多线化疗后，不少患者仍不可避免地会进入复发难治的阶段，无药可用。范晓虎决定闯入这个“无人区”。
不过，命运不会总是眷顾“第一个吃螃蟹的人”。经历了实验室里的分子发现、工艺开发、动物试验等环节后，即将进入关键的临床试验阶段，就在这时，从实验室走出来的范晓虎被结结实实地浇了一盆冷水。
“虽然当时CAR-T这一领域在国外已经很热，但在国内，对于临床医生来说，它还是一个很陌生的事物，我们跑了全国很多三甲医院，有的医院去了四五次都被拒绝，很多临床医生不太了解CAR-T，而且听说患者副作用很大，都很担忧。要么是医生不敢尝试，要么是临床医生很感兴趣，最后却过不了医院伦理委员会那一关。”在这个过程中，范晓虎和他的同事反复被问同一个问题：“你们的CAR-T到底是不是真的能治病?”
经历了半年多的四处碰壁，范晓虎最终找到了自己的母校—西安交通大学，并经由同学的牵线，将西达基奥仑赛的早期临床研究(IIT)落地在了西安交通大学第二附属医院。
成功招募了9名多发性骨髓瘤患者入组后，范晓虎也在西安交大二附院血液科老旧的病房楼里“驻扎”下来。CAR-T细胞疗法跟普通的口服/注射药物不同，它是通过抽取患者的外周血，分离提取出免疫细胞，在体外经过基因修饰和扩增后，再重新输回患者体内，从而达到激活患者免疫细胞的识别功能，清除肿瘤细胞，每一剂药物都需要量身定制。为了保证细胞采集和运送的质量，他几乎不曾缺席每一次患者采血的过程，不到20平方米的病房空间极其有限，为了不影响医护工作，他尽可能地窝在角落里，一坐就是几个小时。血液采集完毕后，再小心翼翼地亲自带着血样箱从西安飞到南京。
“这个时间点上，我不知道为什么，对西达基奥仑赛更加信心百倍。”范晓虎说。
惊艳的临床数据：100%缓解率！
2016年10月，首批受试者数据出炉，显示参与试验的9名患者绝大部分达到了严格意义上完全(100%)缓解，实现了“无癌生存”！1个月后，中华医学会第14次全国血液学学术会议上，西达基奥仑赛首批入组病人的数据第一次震惊了全场，但随之而来的，更多的是质疑的声音。
“100%的缓解率，对于号称‘不可治愈’的多发性骨髓瘤而言是什么概念?”质疑的声音一浪高过一浪，国内来求证的专家接踵而至，这当中就有原卫生部部长陈竺院士。视察完传奇生物在南京的生产研发现场，陈竺院士随即召集专家组亲自带队去了西安交大二附院进行调研，查阅病历，跟患者和医务人员了解情况……完成一系列求证过程之后，陈竺院士留下了让范晓虎至今印象深刻的一句话：“没想到在50年代的老旧病房楼里也能出这样的成绩”。
也是这一句话，帮助西达基奥仑赛敲开了更多家医院的大门，早期单中心的临床研究就此扩展成了“多中心”临床研究。
时间踏入2017年，就在这一年，传奇生物的命运迎来了历史性的转折。
2017年年初，范晓虎拿到了“35例复发或耐药患者，100%客观缓解率”的早期临床数据，激动之余，他开始意识到，“这么好的药物，应该让全世界的医生和患者知道。”2017年6月，一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在芝加哥召开，传奇生物的机会来了。
ASCO年会被业界公认为世界上最具权威的临床肿瘤学会议，也是很多重要的研究发现和临床试验成果首次面世的选择。会上，传奇生物带着这份数据出现，犹如一颗巨石投向平静的湖面。
“很多人觉得数据好得不可思议，所以是难以置信的，再加上是中国原创的创新药物，因此更备受关注。”范晓虎告诉记者。
“当时刚成立不到3年的传奇生物不仅没家底，没商业开发经验，也缺人，所有的公司团队成员加起来也只有不到二十人的规模。”黄颖向人民日报健康客户端记者回忆，当时的他以一名华尔街生物技术分析师的身份参会，敏锐地察觉到了西达基奥仑赛的前景，但当他急切地想搜寻更多与“传奇生物”有关的信息时，却发现“这家公司居然连官网都没有。”
发布会后的提问环节上，几千双眼睛都在盯着台上的范晓虎，现场陆续抛出或尖锐或刨根问底的细节问题。“我只能尽量地克制自己，以一个临床试验深度参与者的身份，将我了解到的细节尽可能地用最朴素的语言给他们还原。我自己很清楚，这些数据都是真实的数据。我坚信真实的数据就是最大的说服力。”范晓虎回忆起当时的场景，仍然难掩激动的情绪。
会议一结束，“各大跨国药企的参会人员蜂拥而上，将我们层层包围，这当中就有传奇生物未来的合作伙伴—强生。”范晓虎回忆，一个月后，强生旗下的子公司杨森就专门组织专家团赴南京开展系列调查。
同一阶段，范晓虎带着团队一头扎进了中美两地临床试验申报的资料海洋里，没日没夜地连轴转。“当时已经走过了早期临床试验阶段，如何进一步将这个药品推向更大的市场和更多的患者，是我们接下来的使命。”
6个月后，杨森专家团的调查结果出炉：100%的缓解率是真的！这一肯定结论，最终促成了2017年底传奇生物与杨森的牵手，并帮助传奇生物拿下了当时中国药企对外专利授权首付款的最大金额—3.5亿美元。
杨森加入后不久，2018年的上半年，传奇生物一口气接连拿下了中美两地的临床批件，这一速度再次刷新了行业纪录。
有惊无险的上市申报：手心着实捏了一把汗
进入临床后，最关键的是1b/II期试验。传奇生物的这项实验(CARTITUDE-1)在美国的16个中心和日本的4个中心同步开展，97例患者接受了CAR-T输注。试验最终结果显示，总缓解率、完全缓解率分别为98%、83%。而这，也成为了西达基奥仑赛最终获批的关键。
“经过多重治疗的多发性骨髓瘤患者往往用尽了可用的治疗方案，且面临不良预后。CARTITUDE-1试验的最新结果表明，西达基奥仑能够为该患者群体提供持久深度的缓解。作为一次性输注疗法，西达基奥仑赛展现出提高患者长期生存率的潜力，为持续接受治疗的患者提供了转机。”加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心临床研究主任，成人白血病和骨髓移植项目临床教授，骨髓瘤项目临时负责人、联席主任，造血恶性肿瘤项目联合负责人，主要研究者Thomas G. Martin博士说。
不过，此时距离真正获批，仍有一段距离。作为一款“活”的药品，CAR-T药物从血液的采集，到细胞分离、修饰、改造和培养扩增、制剂、检测放行等一整套生产制备流程都有非常高的质量控制要求。在保证显著的疗效之余，传奇生物的团队仍然要向FDA证明，他们具备规模化的生产能力以及相应的生产全程质量监控体系。
“从2020年12月底开始，我们通过滚动递交程序向FDA累计提交了5000份左右的文件，包括临床数据资料以及生产过程一致性评价标准等，同时我们也做好了准备，细胞治疗领域太新了，监管方也没有很多的经验可循，因此，我们双方共同探索新路的过程可能不会一帆风顺。”黄颖说。
2021年10月28日，黄颖对这个日子记得特别清楚，此时距离FDA原定的审批截止日期只有不到1个月的时间，传奇生物收到的通知却是“Delay(延迟)”。“当天晚餐时间，分管注册事务的副总裁给我打来了一个电话，告知FDA需要我们补充完善申请，批准将延迟三个月进行，我当时手心着实捏了一把汗。”黄颖回忆。
庆幸的是，传奇生物早已经不是那个没资源、没经验、缺人才的企业。经过与杨森团队的沟通以及分析，传奇生物决定立刻申请与FDA的紧急会议，这一申请在2天后就得到了应答。
“开弓没有回头箭，我们团队成员提前将需要沟通的重要问题全部准备好，只有60分钟的沟通时间，一分钟都不能浪费，基于双方已经构建起来的信任，最终达成了共识。”黄颖告诉记者，紧急会议之后，他们其实都有预感，最后一公里即将跑完，西达基奥仑赛终会获批。
终于获批：用于多发性骨髓瘤，定价46.5万美元
美国东部时间2月28日凌晨，黄颖的手机响了，打来电话的人是西达基奥仑赛在美上市申请项目的主要负责人，一摁下接听键，黄颖就被等待已久的好消息撞了个满怀，“批了！”。
在传奇生物CAR-T疗法西达基奥仑赛FDA同意批准上，写着用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者。该款药物已经先后获得了FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格，EMA授予的优先药物资格，同时也是中国首个获得突破性疗法资格的药物。
正在进行中的II期多队列研究(CARTITUDE-2)最新结果揭示，随着时间的推移，西达基奥仑赛对于经多重治疗的多发性骨髓瘤患者具有早期、持久且深度的缓解。受试者中，无论是接受过1-3线治疗且对来那度胺耐药的进行性多发性骨髓瘤患者，还是接受包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物初始治疗后早期复发的患者，在接受了西达基奥仑赛输注后，疾病客观缓解率(ORR)均可达95%，且安全性可控。
随着西达基奥仑赛在美获批的消息官宣，这款中国自主研发的CAR-T在美国市场的定价也随之公布—46.5万美元，而这也意味着，西达基奥仑赛即将迈入全新的商业化旅程。
“回想两年多前选择加入传奇生物时，我同时做了成功与失败的预想，但没有想到的是，成功的预想比预期的来得早了这么多，这对于一家年轻的中国本土创新药企而言几乎是难以想象的。”黄颖感慨。
对于“科学狂人”范晓虎而言，“我对西达基奥仑赛的使命已经告一段落，下一个阶段的探险的目标是开发新的靶点，填补新的临床空白，让更多患者因此获益。”
（运营：李宁）
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