(健康时报记者 高瑞瑞)“4次结肠镜、3次胃镜、1次胶囊内镜、小肠镜、喉镜、皮肤活检及全身PET/CT等多项检查，小肠及结肠多发溃疡、肠系膜淋巴结肿大……”
近年来，19岁患者小王(化名)因为反复发热伴腹痛、皮疹的怪病，辗转多家医院围绕“肠结核”“克罗恩病”及“嗜酸性胃肠炎”进行治疗，但症状都没有得到改善，始终不能明确诊断，让原本正值青春年华的小王痛苦不堪。
2020年12月年底，小王在父亲的陪伴下，前往解放军总医院第一医学中心风湿免疫科就诊，最终经全外显子基因检测结果证实，该患者存在NOD2基因c.1540T>C(p.Y514H)杂合变异，11年后终于被明确诊断为NOD2相关自身炎症性疾病。
解放军总医院第一医学中心风湿免疫科医生查房中。受访者供图
“患者从8岁开始反复发热，常于受凉或冬季发病，为此常常耽误学业，甚至被迫放弃高考。”解放军总医院第一医学中心风湿免疫科副主任邓小虎告诉健康时报记者，小王来院后，医生通过查阅外院既往病历发现，他在来院就诊前，多被诊断为扁桃体炎、上呼吸道感染等疾病，使用过各种抗生素效果均不佳，免疫指标筛查也均未见异常，但经过医生们更进一步仔细询问之后，我们意外的发现了患者病历中未曾提到的隐藏11年的病史。
“发烧、皮疹、胃肠道病变，据患者回忆这是过去11年自己反复会出现的症状，但由于症状多发，所以在入院就诊的过程中，医生只会针对单一性的症状进行医治，不能够把患者整体的病情综合在一块进行诊断，从而导致患者无法确诊。”邓小虎对向健康时报记者回忆说，当时接手患者的时候，医生一直在反复询问患者过去11年间整体的发病过程，了解到患者的疾病具有周期性、复发性、炎症性的特征，并且经常能够自发缓解，再结合孩子从小患病的经历，所以决定对患者进行全外显子基因检测，不料竟然找到了患者异常突变的基因，最终才明确诊断为NOD2相关自身炎症性疾病。
据邓小虎介绍，自身炎症性疾病(autoinflammatory disease，AID)是在2000年左右被定义的一组疾病，由于单基因或多基因突变，从而导致固有免疫失调而引起全身炎症反应。其中NOD2相关自身炎症性疾病(NOD2⁃associated autoinflammatory disease，NAID)非常罕见，是由美国克利夫兰诊所 Yao 等于 2011 年首次报道，之后更名为Yao综合征，并逐渐认识到它属于一种多基因自身炎症性疾病。
“人体免疫系统的主要功能是抵御各种各样病原体的感染，包括固有免疫和适应性免疫两部分，而自身炎症性疾病，主要是与固有免疫失调有关。在人体的免疫系统中有着多种模式识别受体系统，专门负责识别各种入侵的病原体，其中NOD2就属于NLR(核苷酸结合寡聚化域样受体)模式识别受体家族中的一种，一旦NOD2基因变异或功能缺失可导致机体对细菌感染出现过度的炎症反应，从而引起后续的一系列病变反应。”邓小虎告诉健康时报记者，NOD2识别受体在肠道、皮肤等处的免疫细胞内广泛存在，所以NOD2相关自身炎症性疾病，主要的特征就是患者会周期性发作，反复出现发热或皮炎、腹痛或腹泻、关节炎或远端肢体水肿等症状。
“疾病诊断过程中最大的难点就是NOD2相关自身炎症性疾病临床本身的复杂性，这对医生诊断疾病时知识的全面性有很高的要求。”邓小虎告诉健康时报记者，因为NOD2相关自身炎症性疾病的表现是多种多样的，所以它临床表现的异质性很强，没有特异性临床表现能够帮助医生快速进行诊断，这就决定了诊断的方向需要全面性，另外基因方面的检测技术手段也是最终帮助患者成功确诊的重要因素。
“自身炎症疾病虽然我们经常接触，但NOD2相关自身炎症性疾病我们是第一次诊断。众所周知，NOD2相关自身炎症性疾病属于慢性病，因为它本身是由于基因异常导致，所以目前国内外的治疗主要是以控制病情为主，让患者的症状能够得到缓解，但是不能够根治。”邓小虎告诉健康时报记者，NOD2相关自身炎症性疾病的治疗需要长期跟踪，由于疾病的复发性，患者的症状随时在变化，所以针对患者的临床用药的方案、强度，需要根据患者目前的状态来考虑，同时，现在并没有特效的靶向药把突变的基因从根本上纠正过来，为此，针对患者病情需要定期随访，根据患者不同表现，选用不同的治疗方案十分重要。
“离开医院前，患者的整体情况比较稳定的，因为患者这次就诊最主要的症状是皮疹问题比较严重，没有发烧、腹泻等其他症状，所以没有用激素比较强的治疗方案。但是能够最终确诊，对于患者及他的家属来说都是一个很大的突破，因为确诊了之后，患者今后的治疗都有了明确的方向，不会像以前按照个别症状去随意治疗，那样不仅效果不好，还可能带来更大的副作用。疾病的明确诊断，对患者今后的治疗方向，选用的药物会更直接更到位，也会使病情得到更好的控制，这对于患者及他的家属来说是一个好事。”邓小虎欣慰的说到。
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