当前位置:首页 > 新闻 > 正文

mRNA疫苗背后的中国科学家

2021-01-19 14:29:55来源:健康时报网|分享|扫描到手机
阅读提要:《华盛顿邮报》文章披露辉瑞和Moderna的 mRNA 疫苗达到终点的过程,记者从文中发现,在辉瑞、强生、Moderna、Novavax等多家公司的新冠疫苗研发中,均用到了一项关键技术——通过添加两个脯氨酸突变稳定冠状病毒刺突蛋白,其主要设计者为王年爽,一位来自中国的80后科学家。

(健康时报记者 赵萌萌 靳佳丽)2013年,王新泉教授带着王年爽和清华大学张林琦教授实验室合作,在解析MERS冠状病毒入侵细胞机制的基础上,进一步筛选出世界上首个能够阻断MERS感染的单克隆中和抗体。“当时我临近毕业,就在想我博士后需要做什么,其实还是希望对整个冠状病毒领域,能够有一个更深入的了解,准备以后的方向还是选相关领域。”王年爽说。

《华盛顿邮报》文章披露辉瑞和Moderna的 mRNA 疫苗达到终点的过程,记者从文中发现,在辉瑞、强生、Moderna、Novavax等多家公司的新冠疫苗研发中,均用到了一项关键技术——通过添加两个脯氨酸突变稳定冠状病毒刺突蛋白,其主要设计者为王年爽,一位来自中国的80后科学家。

稳定 S 蛋白为疫苗研发提供了关键靶点

冠状病毒的刺突糖蛋白,简称“ S 蛋白”,能结合人细胞表面的受体 ACE2 ,是介导病毒入侵细胞的最重要蛋白,也是制备疫苗的主要靶标。新冠病毒中的 S 蛋白与 ACE2 受体亲和力远高于 SARS 病毒,是其具备更高传播能力的一个可能原因。

辉瑞、Moderna等疫苗的机制是利用mRNA技术在人自身细胞内制造稳定且免疫原性强的刺突蛋白,训练我们的免疫系统识别病毒,从而激发免疫反应。

“我们知道SARS、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)、新冠病毒在内的几种高致病性冠状病毒的 S 蛋白都极不稳定。S蛋白本身是一个活性的构象,我们称它叫融合前的状态。还有一个非活性的构象就是融合后的状态。融合前构象的活性状态,是做疫苗比较好的,它能激发非常强的免疫反应。但是这个状态是不稳定的,它很容易就变到了一个融合后的构象。这就导致后期相关研究阻力很大,进展缓慢。而我做的就是利用结构生物学,在尝试上百种不同的设计之后,找到了两个可以稳定刺突蛋白的脯氨酸突变。”王年爽表示,“目前为止,脯氨酸突变这种方式仍然是能成功稳定 S 蛋白构象的唯一方法。”

\
王年爽在实验室。本人供图

顺其自然选择了生物学

王年爽1986年出生在山东淄博农村。初高中期间生物学的成绩很突出,用他自己的话说是“成绩很稳定,大概总能稳定到全市前十。”

填报志愿时,他自然而然进入中国海洋大学,成为2005级基地班(生物化学与分子生物学专业)的一员。王年爽介绍,“当时选择了生物学,其实也没有想特别多,感觉自己适合干这个。还有就是对生物的一些机制感觉特别好玩,想深入了解多一点。本身对深入探究生物现象的本质还是有一点兴趣的,未来希望解决一些非常复杂的问题。”

2009年,王年爽以优异的成绩保送进清华大学生命科学学院结构生物学中心,在清华生命学院副院长王新泉教授的指导下攻读博士学位。

“我最开始研究冠状病毒,是有些机缘巧合的,是因为2012年MERS的爆发,我和我的导师王新泉教授对此非常感兴趣,认为这是一个在基础研究和应用研究上都非常有价值的课题。”王年爽回忆道。

聚焦冠状病毒领域,始于MERS疫情

2012 年 9 月,中东呼吸系统综合征(MERS)疫情爆发,致死率 50% 以上,引起了全球范围内的广泛关注。2013 年 3 月份,Nature 首先报道了 MERS 病毒的受体 DPP4 。

2013年,王新泉教授带着王年爽和清华大学张林琦教授实验室合作,在解析MERS冠状病毒入侵细胞机制的基础上,进一步筛选出世界上首个能够阻断MERS感染的单克隆中和抗体。“当时我临近毕业,就在想我博士后需要做什么,其实还是希望对整个冠状病毒领域,能够有一个更深入的了解,准备以后的方向还是选相关领域。”王年爽说。

同年他关注到了疫苗研究领域的一项重要突破:用结构生物学的手段设计呼吸道合胞病毒疫苗。这项工作的主要完成人是当时尚在NIH疫苗研究中心从事博士后研究的JasonMcLellan。

《科学》杂志把这一成果列为当年十大科学突破之一,这为王年爽的博士后研究指明了方向。用新技术革新疫苗的研发模式这一理念,也成为推动王年爽之后多年研究的指导思想。这也促使他在 2014 年博士毕业后,加入了 Jason McLellan 在达特茅斯学院新成立的实验室。

“当时知道他在达特茅斯刚刚成立实验室,就想加入他的实验室了。当时还有很多其他的机会,但我知道“结构指导疫苗设计”就是我想做的,然后就一直坚持了,一直做了6年左右。”王年爽感叹道。
 

\
研究员王年爽和其他实验室成员在德克萨斯大学奥斯汀分校实验室。本人供图

艰辛的努力换来成功

王年爽和团队研发的经历也并非一帆风顺。冠状病毒S蛋白比较大,而且非常不稳定,该领域进展缓慢阻力重重,起始阶段甚至没有任何冠状病毒的S蛋白结构被解析。

王年爽回忆起刚开始的几年,“其实研究过程是很枯燥的,任何一点小细节的失误,都会造成实验的失败,在前期实验中,我们试用了各种各样的传统的方法,很多时候都是同时做20个30个不同的设计,然后试图能够稳定S蛋白,但是绝大部分都是没有任何效果的。后来我们就慢慢地积累更多经验,最终找到针对S2的一个中和抗体,能够帮助我们稳定S蛋白,包括后来又解析了结构的模型之后,再进行突变就容易很多。在这基础上又添加了100多种不同的突变类型,最终发现这两个脯氨酸突变其实经历了重重困难。我们把这一设计称为 S-2P。”

谈到当时感受,王年爽说,“工作量很大,很枯燥,还要足够耐心细致。但我始终觉得,肯定有一种方案是可行的。最终事实也证明,整个研究的方向是正确的。”

曾被 5 家顶级权威期刊拒稿

令王年爽意想不到的是,就是这一历尽艰辛、颇具奠基性意义的研究结果,在寻求发表时,却被 5 家全球顶级权威期刊拒稿。

2016年对于王年爽来说非常的困难。“当时心情还是很痛苦的,在科学界拒稿是很正常的事情,但是拒绝5次是很少见的。”王年爽解释到,“这项技术是针对2012年暴发的MERS病毒,但是在2016 年,MERS 疫情已经销声匿迹,科学界对冠状病毒的研究的热情大大降低。另外,结构指导疫苗设计的技术在整个领域并不是很受认可,大家普遍没有意识到这项技术真正的价值。”

主要研究方向成了“冷门”。王年爽并没有放弃,并且坚信这是一个重要的研究领域。“最开始就感觉这个研究课题很有价值。”回忆起当时的情况,他这样说。“不止是科研本身的价值,如果研究成功了还可以指导疫苗和药物研发,挽救生命,很有社会价值”。也正是因为这样,他在这一领域一直坚持了下来。

经过一年的努力,文章才终于在2017年8月发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)。

令人欣慰的是,王年爽设计的突变,在发表后的三年时间里,在冠状病毒研究领域内逐渐得到了认可,也开始被同行采用并使用该技术把文章发表到了Cell,Nature Structural & Molecular Biology等期刊。同时发表在Cell,Annual Review of Medicine等顶级期刊上的综述文章也给与了很高的评价。并且在2017年Moderna就开始使用这一技术设计MERS病毒疫苗。这些都为后面抗击新冠疫情打下了基础。

新冠疫情暴发,“结构指导的疫苗设计”从概念走向实用的产品

2020 年 2 月,新冠疫情暴发后不久,王年爽和他所在的美国德克萨斯大学奥斯汀分校 Jason McLellan 团队的同事们迅速采用冷冻电镜 Cryo-EM 技术,以最快速度解析出了稳定化的新冠病毒 S 蛋白结构,这也为此后新冠诊断试剂、疫苗和药物的开发提供了关键信息。

王年爽表示,新冠暴发之后,科学界快速应对。Moderna、强生疫苗的动物实验也验证了S-2P在提升S蛋白稳定性和免疫原性方面的巨大优势。S-2P迅速应用到多个新冠疫苗的研发当中。其中辉瑞/BioNtech以及Moderna的mRNA疫苗经历了不到一年的研发正式批准使用,这也意味着“结构指导的疫苗设计”首次从概念推向真正实用的疫苗产品。

事实上,S-2P 应用不局限于 mRNA 疫苗,还在其他种类的疫苗开发中发挥作用,包括Novavax的重组蛋白疫苗、强生的腺病毒疫苗等。另外,S-2P 蛋白也广泛用于血清检验、中和抗体筛选以及小分子药物研发当中。

谈及自己的研发技术被广泛应用,王年爽表示,“一切的付出都是值得的,就感觉像做梦一样,从噩梦到一个特别好的梦。”

希望疫情能推动整个疫苗技术的升级换代

mRNA 疫苗技术和稳定化 S 蛋白技术的结合达到了 1+1>2 的效果。美国两款 mRNA 疫苗以如此快的速度研发成功,有很强的象征意义。2020 年 11 月,McLellan 参与开发的 RSV 疫苗,也已进入三期临床。这些都在印证“结构指导疫苗开发”理念的正确性。

疫情爆发以后,王年爽所在的 McLellan 实验室,在短时间内向全球十多个国家的 100 多家研究机构或公司提供了新冠版本的 S-2P 的质粒或蛋白,这大大推进了全球针对新冠病毒的研究以及抗体和药物的开发,这其中也包括礼来已经批准紧急使用了抗体。

“新冠病毒带来的灾难是历史性的,可能是百年不遇的。同时,它对于技术革新的促动也是一个百年不遇的机遇,我们希望新冠疫苗研发的一些技术,能够全球共享,推动整个疫苗技术的升级换代。”王年爽说。

“新冠之前很多针对传染病的研发,都陷于停滞的状态,特别不被重视。事实上,我们现在使用的流感疫苗是诞生在将近一个世纪以前,我不希望让我们的子孙后代使用和我们太爷爷那一辈一样的疫苗。”王年爽感叹道。“但要将科学理论转化为现实的应用,这比许多人想象的要困难得多。”

谈到mRNA疫苗,他也说,“mRNA疫苗是另一个技术进步改变社会的例子,但未来应不会是唯一的终结者,更不足以解决一切问题。更好的疫苗有赖于全球免疫学家的深度参与。”

如今,王年爽在一家跨国生物制药企业工作,希望能促进更多成果转化,趋向产业化发展。他表示,某个合适的时机,还是想回国推动中国生物医药的产业化,释放自己的能量。

(责任编辑:孙欢)

网友评论

  • 微信

    因专业而信赖

  • 微博

    微健康,随时随地不随意

  • 手机报

    轻松看健康

×

分享到微信朋友圈