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自闭症“神药”鼠神经生长因子背后

2021-04-13 14:30:38来源:健康时报网|分享|扫描到手机

(健康时报记者 谭琪欣)“鼠神经生长因子疗效如何,我至今仍有问号。”自闭症患儿家长李远(化名)向健康时报记者表示。3月31日,某医药鼠神经生长因子产品组人员告诉记者,鼠神经生长因子多年被用于儿童自闭症、脑损伤治疗。然而,国家药监局3月23日发布的《关于修订鼠神经生长因子说明书的公告(2021年第45号)》的不良反应的公告中明确,针对儿童用药部分,仅保留“尚无儿童用药资料”相关表述。

中国科学院院士、北京大学第六医院院长陆林告诉记者,目前并没有充足的科学证据表明这一类药物对儿童神经精神疾病具有明确的临床疗效。同时提醒家长,现阶段儿童自闭症治疗尚无特效药,建议家长谨慎选择。

家属对疗效持有“问号”

2019年6月,因迟迟无法开口说话,三岁半的牛牛(化名)被确诊为自闭(孤独)症,作为父亲的李远(化名)深感无助。

“自己感觉挺对不住孩子的,当时觉得,只要有一点希望,都得做点什么,我相信很多自闭症患儿家长都有跟我一样的感受。”因此,当医生提出建议注射鼠神经生长因子,帮助修复受损神经时,李远毫不犹豫地答应了。

每个疗程50针,每针(20ug)160元左右。“每打一针,孩子都因为疼哭得歇斯底里,中间打完一个疗程之后我自己心里有过犹豫,但询问医生时,医生都表示,打还有一线希望。”

两个疗程,上万元的药费,牛牛的症状却没有得到明显的改善,且“一次比一次更恐惧打针”。于是,李远一家决意中断“打针”,转而开始寻求专业康复机构进行行为干预。

李远告诉记者,他的情况并非孤例,身边不少自闭症患儿家长都仍在医生的建议下选择继续鼠神经生长因子注射,“到底有没有用,见仁见智。”

2019年年底,郑方(化名)四岁的女儿依依被诊断为重度孤独症。当时郑方注意到依依无法与人交流并伴有情绪失控,在广东梅州当地医院检查后,根据该院开出的治疗方案注射了将近一年的鼠神经生长因子,“挺贵的,感觉是在烧钱,不过也不知道是不是心理安慰。”

根据米内网数据显示,注射用鼠神经生长因子历史最高单价达到335.62元,2019年12月底最新数据显示,四款鼠神经生长因子:恩经复2ml(18ug)、金路捷2ml(20ug)、苏肽生30ug、丽康乐30ug最低中标价分别是152.33元、158.17元、203.50元、194.33元。

鼠神经生长因子超适应症使用治疗,激起的争议不在少数。

2019年10月,据《新京报》等媒体报道,一些自闭症、脑瘫儿童在郑州大学第三附属医院等医院接受治疗所谓“封针疗法”时,便被注射鼠神经生长因子和神经节苷脂等,人均开销几万到十几万不等。引发过度诊疗疑云后,郑州大学第三附属医院儿童康复科一度停诊,随后,郑州大学第三附属医院公开回应称,无论是自闭症还是脑瘫,目前注射鼠神经生长因子对其疗效的临床循证依据均不高。

一位不愿具名的北京三甲医院神经外科医生告诉健康时报记者,“鼠神经生长因子作为辅助用药,并非临床必需,之前广泛用于营养神经,但现在我们已经基本不推荐使用了。”

国家药品审评中心官网数据显示,迄今为止,国内批准上市的注射用鼠神经因子共有4款,分别为未名医药的恩经复、武汉海特的金路捷、舒泰神的苏肽生、丽珠集团丽珠制药厂的丽康乐。

健康时报记者查询国家药品审评中心的数据发现,目前四款注射用鼠神经生长因子获批的适应症范围主要为促进神经损伤恢复,用于治疗视神经损伤,以及正己烷重度性周围神经病,并未涉及到儿童用药。

“诺奖”级成果引发质疑

“恩经复是迄今为止唯一由中国人率先产业化的诺贝尔生理医学奖成果。在一场世界范围的NGF(神经生长因子)产业化的角逐中,公司崭露头角,于2001年率先获得国家一类新药证书。”恩经复官网介绍显示。

不过,健康时报记者并未在FDA(美国食品药品监督管理局)和EMA(欧洲药品管理局)查询到相关药物的获批信息。

1986年,因共同发现并纯化出神经生长因子和表皮生长因子,当年的诺贝尔生理学和医学奖被颁给了美国生物学家蒙塔尔奇尼和生物化学家史坦尼·科恩,两位科学家证明了神经生长因子是重要的生物活性因子,是外周神经系统和脑细胞的生长、发育和生存所必需的一种蛋白质。

然而,1995年,瑞典《每日新闻》指出1986年的生理学和医学奖涉嫌行贿。“受贿”的证据来源于因收取药厂大量贿赂被捕的意大利健康和卫生部部长,其供认为了让神经生长因子的发现获得1986年的诺贝尔医学奖,意大利的一个药厂曾向诺贝尔奖基金会评选机构赠送了高达14亿里拉的巨款,而药厂行贿的原因是为其所生产的一款名为“克罗纳西”的神经营养药物的疗效增加信誉。这一指控并无下文,不过,“克罗纳西”于1993年由于疗效不明确已经被意大利当局勒令停止生产与销售。

继神经生长因子被发现之后,脑源性神经生长因子以及神经生长因子类似物鼠神经生长因子等又被陆续发现。2002年,世界上第一支获得批准可以用于临床的注射用鼠神经生长因子在我国上市,商品名为恩经复,由未名医药生产。

院士提醒对儿童自闭症无明确疗效

“目前公司还没有进行相关的适应症(儿童孤独症)研究,这个适应症是儿科的临床医生在使用过程中发现的,在广东、福建等多地,鼠神经生长因子被用于儿童自闭症、脑损伤治疗已经有多年临床实践了,成果已经陆续发表。”某医药鼠神经生长因子产品咨询人员称。

自未名医药的恩经复获批试生产后,武汉海特的金路捷、舒泰神的苏肽生、丽珠集团丽珠制药厂的丽康乐也相继获批国内上市。

健康时报记者根据四家生产企业财报统计发现,2013年起国内鼠神经生长因子市场规模迅速扩大,至2019年累计约近百亿。其中,2016年市场销售额巅峰时期近33亿。

根据知网文献数据库显示,2012~2019年间,陆续有13篇鼠神经生长因子用于孤独症儿童治疗的相关研究发表,但均为临床医生基于医院收治的孤独症(自闭症)患儿病例注射鼠神经生长因子后的疗效观察,不过,在这些论文中均没有查询到随机双盲大样本分组对照试验数据。

健康时报记者检索发现,最早一篇关于鼠神经生长因子应用于儿童孤独症(自闭症)治疗的公开研究报道,可以追溯至2012年发表的《注射用鼠神经生长因子治疗小儿孤独症的疗效观察》。

该研究在选取30例3~6岁孤独症病例给予综合康复治疗和鼠神经生长因子注射,与没有给予注射的对照组样本进行对比后,文章得出结论称:鼠神经生长因子对小儿孤独症有明显疗效,无明显副作用,值得推广应用。

对于这些论文研究,中国科学院院士、北京大学第六医院院长陆林认为,神经生长因子类药物很多,包括猪神经生长因子、鼠神经生长因子等等,说明书中适用范围主要是正己烷中毒性周围神经病和视神经损伤,均尚无儿童相关的临床实验,尤其是针对儿童自闭症、脑损伤等疾病未行严格随机双盲多中心前瞻性对照研究,目前并没有充足的科学证据表明这一类药物对儿童神经精神疾病具有明确的临床疗效。

药监部门明确“尚无儿童用药资料”

“在儿童身上做药物临床试验是很困难的事情,因此‘超适应症使用’是目前儿科用药的普遍情况。”某医药企业鼠神经生长因子产品组相关人员介绍。

该产品咨询人员表示,“虽然目前还没有儿童相关的药物临床试验数据,但在国内上市近20年,临床安全性是有保证的,而且前期已经在儿童身上进行过安全性试验了,根据收集到的临床医生反馈,最强烈的不良反应就是注射部位疼痛。”

2017年始,“严控辅助用药、促进合理用药”的呼声越来越高,随后,2017版医保目录中对注射用鼠神经生长因子的医保支付适应症作了限制,仅限于“创伤性视神经损伤和正己烷中毒”。

2019年7月,国家卫健委公布第一批国家重点监控合理用药药品目录,明确要求各医疗机构建立重点监控合理用药药品管理制度,加强目录内药品临床应用的全程管理。首批公布的重点监控用药品种大多数是神经系统类药品及营养类用药,其中包括“鼠神经生长因子”。

在2019年8月份公布的国家医保常规准入药品目录中,注射用鼠神经生长因子被调出国家医保目录。受此影响,综合四家注射用鼠神经生长因子生产企业财报,该药2019年市场规模再次下跌至15亿元左右。

2021年3月23日,国家药监局发布《关于修订注射用鼠神经生长因子说明书的公告》,要求相关药品持有人修改用药说明书,针对儿童用药部分,仅保留“尚无儿童用药资料”相关表述,如该项内容中有“儿童用药请遵医嘱”的,应删除。公告中还提到,注射用鼠神经生长因子可能引发皮肤、神经精神、肠胃、各种肌肉骨骼及结缔组织以及免疫系统等多种类型的不良反应。严重的不良反应甚至可能导致睡眠障碍、精神障碍等。

对此,陆林院士告诉记者,所有药品用于临床治疗前,都不可跳过临床试验这个门槛,超说明书用药、超适应症用药尚无严谨的临床试验数据支持,且极大可能会引起药品不良反应,给儿童安全带来威胁,建议药监部门加强监管,规范医疗机构合理用药。

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(责任编辑:荆雪涛)

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