阿尔茨海默病新药
“九期一”
的那些疑问
受访专家：
张振馨，北京协和医院神经内科学教授、中华医学会临床流行病学会副主任委员。
“九期一”，我国第一款治疗阿尔茨海默病的原创新药，学名甘露特钠胶囊(GV-971)，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，已于11月初有条件获批上市。
“九期一”能给阿尔茨海默病患者带来什么改变?效果显著吗?“九期一”三期临床试验主要牵头人、北京协和医院张振馨教授解答了关于药物的疑问。
第一次听说GV-971的时候，您对于其效果是否有过将信将疑?
张振馨教授：对于中国药企能利用自己的优势研发出新的药物，并且向国际发展，我也感到很欣慰。特别是阿尔茨海默病，每个人都会老去，那么每个人都有机会得这个病，而现在得阿尔茨海默病的患者也是非常多，所以说把这个药做好了非常重要。
我是在临床三期试验前了解到了动物实验的一些表现，发现效果是很好的，另外，国际上在这个领域里面也没有新的相关药物出现，所以对GV-971我一直是非常支持。
我对新生事物非常敏感，在临床试验过程中间我是随时在考察这个药的疗效，居然好多病人的病情评分能改善八分，就觉得这个药一定是能够成功的。 您当时为什么参加GV-971的三期临床试验?
张振馨教授：这个药基础好，机理让我觉得很兴奋。因为在前期研究中，就能发现：服药的老鼠行为有改变，比如给老鼠们棉花片让它们睡在上面，有认知障碍而没有用药的老鼠直接就躺上了，而另一只老鼠用了GV-971以后就很“聪明”了，它先把棉花“弹”松了然后再躺下，虽然是在老鼠身上的效果，但我相信这个药的作用。
在GV-971的临床试验中，我也提了不少建议，比如将CRO(Contract Research Organization，新药研发外包服务机构)公司换成Quintiles Transnational(昆泰)，国内药物临床试验很少找国际公司，不仅费用高而且还很严格，但是想要得到国际认可，没有这样的公司，数据就很难有说服力。
同时，也邀请到了国际上临床实验的知名专家做顾问，将整个临床三期试验的整体水平提高了。在试验过程中，我也很关心每个入组患者的进展，一般临床试验的PI不会每三个月观察患者病情，而我是要亲自看，所以我对每个患者的病情都有了解。
当时为什么这样做?就是我觉得目前在西药方面没有一个“长脸”的药，GV-971这个药，就是这么一个“长脸”的药物，所以作为一个中国医生来说，我觉得很值得。 临床实验时，患者有没有对药物的疗效持怀疑态度? 张振馨教授：患者来参加临床试验首先是出于对医生的信任。我的患者参加临床试验时，我会告诉他们很多东西。比如说，目前阿尔茨海默病还没有药物能够根治，都是进行对症治疗，病情会进展得越来越严重。
您如何评价GV-971临床三期试验结果?
GV-971是国产药，在动物实验里效果也很好，一般跟患者沟通完这些信息之后，患者一般都是很愿意参与到临床试验当中的。
张振馨教授：我觉得首先它是一个非常严格的临床试验，有监察公司非常严格地监管，又有国际上一流的临床试验专家在把关，临床的疗效我自己也看得见，所以这个实验应该是可靠的。
临床试验结束后，患者换服的其他阿尔茨海默病药物，病情会出现加重，主要是精神行为的症状加重，因为GV-971对于tau蛋白也能起到作用，能够改善精神行为症状，而对症治疗药物是在提高记忆力方面能的作用，所以停药后精神行为方面的症状就显现出来了，后来的机制研究也能证明GV-971对tau蛋白有作用，能够多靶点起效，这也是GV-971的亮点。
另外，就是GV-971能起到modify(改善病情)的作用。我也曾经向美国克利夫兰脑健康中心教授杰弗瑞·卡明斯讲过一个病例，患者吃了这个药以后，MMSE降低了很多，居然在停药以后好得更多，入组时MMSE是26分，居然在停药一年以后变成29分，而且还有能够关心家人等症状的改变。杰弗瑞·卡明斯教授也是对这个药进行高度评价和肯定。
而且药物研发团队在临床研究的同时，药物机制也有进一步的研究。目前对于阿尔茨海默病的机制研究已经有很高的高度，比如对肠道菌群的研究，就是一边在做临床实验，一边在做机制，发现了肠道菌群失调导致神经炎症在阿尔茨海默病进展中的作用，提出通过重塑肠道菌群来治疗阿尔茨海默病，结果发表在了《细胞研究》(Cell Reserch)上。这是很不容易的，也是一个非常好的亮点。 您在参加GV-971临床三期试验中有哪些印象深刻的病例?
张振馨教授：我们入组的时候是选取了病情比较轻的患者，大多是MMSE26分，但他们的好转程度让我非常惊奇，有5个病人好转。同时我们的诊断也是非常可靠，这几位患者还做了β-淀粉样蛋白的检查，确诊了是阿尔茨海默病，他们用药后的好转绝对不是由于脑血管病减轻而好转的，而是通过用了GV-971好转。
最感动的是，有位患者在临床试验中用了九个月的药，出组后又用其他药物治疗。他是一位教授，入组的时候MMSE26分，讲课时总讲重复的内容，没法正常工作了，吃了药以后有明显的好转，又重新回到了讲台上，他家里人也反映他很多症状都有了改善。出组六个月以后，没有继续吃药了，症状反而改善更好了，自己可以去超市买东西，还能网购，爱人生病以后也会关心他的爱人，出去讲课和做咨询都没有障碍，结果真的很让人惊喜。我们随访的时候发现，他已经出组39个月了，也就是距离用药48个月，MMSE评分从26分到了29分。
还有一位患者，入组的时候MMSE是21分，后来到了25分，效果非常好，家属说目前已经距离用药52个月，近三年都没有再吃药了，好转情况也很明显，能够替别人着想，一个人坐车和坐地铁去很远的地方，玩电脑和玩手机，他已经85岁了，我随访的时候发现他的内驱力、同情心和性格都有好转，还能使用各种电子产品，很不容易。
这个就是GV-971能够改善疾病进程的证据，早就停药了，出组后也没有安慰剂，安慰剂效应对性格影响也不可能这么明显。 您对GV-971后期研究有什么期待?
张振馨教授：我期待着他们更进一步的研究。药物机制的研究应该更上一层楼，找到阿尔茨海默病的病因在什么地方，哪些部位有病理改变，具体的致病环节是怎样的。
王月明/文，范 蕊/图
“九期一”
的那些疑问
受访专家：
张振馨，北京协和医院神经内科学教授、中华医学会临床流行病学会副主任委员。
“九期一”，我国第一款治疗阿尔茨海默病的原创新药，学名甘露特钠胶囊(GV-971)，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，已于11月初有条件获批上市。
“九期一”能给阿尔茨海默病患者带来什么改变?效果显著吗?“九期一”三期临床试验主要牵头人、北京协和医院张振馨教授解答了关于药物的疑问。
第一次听说GV-971的时候，您对于其效果是否有过将信将疑?
张振馨教授：对于中国药企能利用自己的优势研发出新的药物，并且向国际发展，我也感到很欣慰。特别是阿尔茨海默病，每个人都会老去，那么每个人都有机会得这个病，而现在得阿尔茨海默病的患者也是非常多，所以说把这个药做好了非常重要。
我是在临床三期试验前了解到了动物实验的一些表现，发现效果是很好的，另外，国际上在这个领域里面也没有新的相关药物出现，所以对GV-971我一直是非常支持。
我对新生事物非常敏感，在临床试验过程中间我是随时在考察这个药的疗效，居然好多病人的病情评分能改善八分，就觉得这个药一定是能够成功的。 您当时为什么参加GV-971的三期临床试验?
张振馨教授：这个药基础好，机理让我觉得很兴奋。因为在前期研究中，就能发现：服药的老鼠行为有改变，比如给老鼠们棉花片让它们睡在上面，有认知障碍而没有用药的老鼠直接就躺上了，而另一只老鼠用了GV-971以后就很“聪明”了，它先把棉花“弹”松了然后再躺下，虽然是在老鼠身上的效果，但我相信这个药的作用。
在GV-971的临床试验中，我也提了不少建议，比如将CRO(Contract Research Organization，新药研发外包服务机构)公司换成Quintiles Transnational(昆泰)，国内药物临床试验很少找国际公司，不仅费用高而且还很严格，但是想要得到国际认可，没有这样的公司，数据就很难有说服力。
同时，也邀请到了国际上临床实验的知名专家做顾问，将整个临床三期试验的整体水平提高了。在试验过程中，我也很关心每个入组患者的进展，一般临床试验的PI不会每三个月观察患者病情，而我是要亲自看，所以我对每个患者的病情都有了解。
当时为什么这样做?就是我觉得目前在西药方面没有一个“长脸”的药，GV-971这个药，就是这么一个“长脸”的药物，所以作为一个中国医生来说，我觉得很值得。 临床实验时，患者有没有对药物的疗效持怀疑态度? 张振馨教授：患者来参加临床试验首先是出于对医生的信任。我的患者参加临床试验时，我会告诉他们很多东西。比如说，目前阿尔茨海默病还没有药物能够根治，都是进行对症治疗，病情会进展得越来越严重。
您如何评价GV-971临床三期试验结果?
GV-971是国产药，在动物实验里效果也很好，一般跟患者沟通完这些信息之后，患者一般都是很愿意参与到临床试验当中的。
张振馨教授：我觉得首先它是一个非常严格的临床试验，有监察公司非常严格地监管，又有国际上一流的临床试验专家在把关，临床的疗效我自己也看得见，所以这个实验应该是可靠的。
临床试验结束后，患者换服的其他阿尔茨海默病药物，病情会出现加重，主要是精神行为的症状加重，因为GV-971对于tau蛋白也能起到作用，能够改善精神行为症状，而对症治疗药物是在提高记忆力方面能的作用，所以停药后精神行为方面的症状就显现出来了，后来的机制研究也能证明GV-971对tau蛋白有作用，能够多靶点起效，这也是GV-971的亮点。
另外，就是GV-971能起到modify(改善病情)的作用。我也曾经向美国克利夫兰脑健康中心教授杰弗瑞·卡明斯讲过一个病例，患者吃了这个药以后，MMSE降低了很多，居然在停药以后好得更多，入组时MMSE是26分，居然在停药一年以后变成29分，而且还有能够关心家人等症状的改变。杰弗瑞·卡明斯教授也是对这个药进行高度评价和肯定。
而且药物研发团队在临床研究的同时，药物机制也有进一步的研究。目前对于阿尔茨海默病的机制研究已经有很高的高度，比如对肠道菌群的研究，就是一边在做临床实验，一边在做机制，发现了肠道菌群失调导致神经炎症在阿尔茨海默病进展中的作用，提出通过重塑肠道菌群来治疗阿尔茨海默病，结果发表在了《细胞研究》(Cell Reserch)上。这是很不容易的，也是一个非常好的亮点。 您在参加GV-971临床三期试验中有哪些印象深刻的病例?
张振馨教授：我们入组的时候是选取了病情比较轻的患者，大多是MMSE26分，但他们的好转程度让我非常惊奇，有5个病人好转。同时我们的诊断也是非常可靠，这几位患者还做了β-淀粉样蛋白的检查，确诊了是阿尔茨海默病，他们用药后的好转绝对不是由于脑血管病减轻而好转的，而是通过用了GV-971好转。
最感动的是，有位患者在临床试验中用了九个月的药，出组后又用其他药物治疗。他是一位教授，入组的时候MMSE26分，讲课时总讲重复的内容，没法正常工作了，吃了药以后有明显的好转，又重新回到了讲台上，他家里人也反映他很多症状都有了改善。出组六个月以后，没有继续吃药了，症状反而改善更好了，自己可以去超市买东西，还能网购，爱人生病以后也会关心他的爱人，出去讲课和做咨询都没有障碍，结果真的很让人惊喜。我们随访的时候发现，他已经出组39个月了，也就是距离用药48个月，MMSE评分从26分到了29分。
还有一位患者，入组的时候MMSE是21分，后来到了25分，效果非常好，家属说目前已经距离用药52个月，近三年都没有再吃药了，好转情况也很明显，能够替别人着想，一个人坐车和坐地铁去很远的地方，玩电脑和玩手机，他已经85岁了，我随访的时候发现他的内驱力、同情心和性格都有好转，还能使用各种电子产品，很不容易。
这个就是GV-971能够改善疾病进程的证据，早就停药了，出组后也没有安慰剂，安慰剂效应对性格影响也不可能这么明显。 您对GV-971后期研究有什么期待?
张振馨教授：我期待着他们更进一步的研究。药物机制的研究应该更上一层楼，找到阿尔茨海默病的病因在什么地方，哪些部位有病理改变，具体的致病环节是怎样的。
王月明/文，范 蕊/图
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