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直击手足口病疫苗生产全过程

2016-11-04 03:18:34来源:健康时报|分享|扫描到手机
       近日,在国家食药监总局2016全国安全用药启动仪式上,全球首支预防儿童手足口病的肠道病毒71型灭活疫苗被重点提名。随后,该疫苗生产商北京科兴生物首次对外开放生产线,供媒体观摩。

EV71:肠道病毒71型,1969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出来,是引起婴幼儿手足口病(hand-foot and mouth disease;HFMD)主要病原体之一。EV71感染可引起多种疾病,其中以手足口病最为常见。2007年以来,EV71感染相关手足口病在我国婴幼儿人群中持续流行,发病率高,并导致一定比例的患儿死亡。由于EV71对于中枢神经系统有极高的感染性,临床上出现症状包括脑炎、无菌性脑膜炎、急性无力肢体麻痹、手足口症、疱疹性咽峡炎、急性出血性结膜炎、肌肉僵直、头痛、发烧及呕吐等,其中以手足口症及疱疹性咽峡炎最为常见。

2008~2015年间,我国共报告手足口病约1380万例,重症病例13万例,有3300多个孩子为此丧命。

手足口病在临床上没有特效药物,如果控制不住重症病情,常常进展迅速,可致死亡。

疫苗的成功研发扭转了被动局面。2015年12月,我国疫苗企业自主研发的EV71灭活疫苗通过国家食药监总局注册审批,是全球首批预防手足口病生物制品。近日,健康时报记者走进北京科兴生物制品有限公司EV71疫苗生产车间,体验了全球首例EV71型手足口病疫苗生产全过程。

2016年7月29日上午10点,海淀区上地社区卫生服务中心,1岁5个月的付若楠小朋友被妈妈抱着,接种了全球第一批EV71疫苗。

不过,很少有人知道,这样一支疫苗的产生,需要5个月左右的时间。

“疫苗的生产质量,其实是设计出来的。”EV71疫苗生产负责人韩振告诉记者,疫苗是进入人体的生物制品,安全性无菌要求非常高,只有前期流程设计好,后期才能更好地控制质量。

C是细胞区,V是病毒区,P是纯化区;杂蛋白去除率要达到99.8%以上,纯化步骤包括离心、超离心、超滤、分子筛层析、原液过滤……走进EV71生产区,给记者最深的印象,正是每一块区域、每一个环节的准确和精细。

韩振指着手边一台设计复杂的生物反应器说,这台中外合资的设备是几年前公司花数百万元购进,有362个阀门,每一个阀门都在SOP(操作执行标准,standard of operation)中有相应记录,比如第123、124个阀门一旦出现了问题,系统会很快给出反馈,疫苗生产工程师会及时检查原因,“制药人,除了要有扎实的生物技术水平,对设备的理解也有着很高的要求,才能够胜任这样一份工作。”

在这家生物疫苗企业,一名生物专业大学生进来,需要经过上百轮培训,学习几千份文件,完成理论考试后,还要进行无菌操作考核。从辅助操作到主操作,一位疫苗工程师的成本几乎要赶上一名飞行员的人力培训成本。

韩振介绍,EV71疫苗生产流程基本是这样:先将EV71病毒培养载体——Vero细胞进行复苏及传代,数量不断放大,然后将病毒接种进细胞,培养数十天后,病毒灭活得到EV71病毒灭活液(中间产品),然后进入一个复杂的纯化过程,得到EV71疫苗原液,最后通过氢氧化铝吸附配比得到半成品,最终分包装得到成品,全程下来需要5个月时间。

一批疫苗生产线启动到停止,是一个系统的过程,每一次启动生产线成本非常昂贵,维护无菌环境需要大型空调机组及水系统持续运转,而且,为了有效保障无菌并彻底杜绝交叉污染可能,EV71疫苗生产过程中使用了大量一次性设备,例如配比工艺中使用一次性无菌搅拌袋单价就价值几万元,所以一旦生产线开启,就不允许有污染出现,若抽检任何一批疫苗达不到严格的质量标准,整批疫苗都需要废弃。

“中国疫苗的生产管理质量标准已是全球最高的国家之一,中央领导人都用国产疫苗。”中国食品药品检定研究院(简称“中检院”)生物制品检定所所长沈琦介绍,这两年我国疫苗产业发展迅速,以乙脑减毒活疫苗为例,2014年国产疫苗销往国外只有3500万支,而2016年,我国国产乙脑减毒活疫苗出口已占生产量的60%,越来越多的外国人在使用国产乙脑疫苗。

近年来出现的几次疫苗事件,让政府管理越来越重视,包括质量生产控制和批签发管理办法逐渐完善和到位。

目前,我国预防用的上市疫苗达54种,生产企业41家,包括天坛生物、北京科兴、华兰生物等多家疫苗企业生产的流感疫苗等质控指标,除了安全性、有效性可靠外,均一性和稳定性也与国外疫苗相差无几。

“好比国外疫苗是34、35,我们的疫苗一般都在33、36之间,质量几乎没有差别了,如果有人问我二类疫苗用国产还是进口,我肯定用国产的。”沈琦所长说,全国只有7家机构具有中检院授权的生物制品批签发资质,不符合的产品则由省药监局监督生产企业对批次产品销毁,并将销毁信息反馈存档给中检院,确保了中国百姓不会用上不合格的疫苗。

记者来到EV71生产区的关键核心区域——无菌灌装车间。为了保证产品的安全性,疫苗车间与外界隔开了三道玻璃墙,内部都是洁净条件的B+A级无菌区,每一个疫苗工程师都会身着三层无菌衣,戴两层手套,在18~26摄氏度、45%~65%的湿度环境里工作,这里生产出来的每一支疫苗从病毒培养到成为疫苗成品,所需要的各种质量检测,有100多项,仅配比时使用水的检测就有10多项。

“病毒要在-70℃保存,细胞要在液氮里,每个冰柜及种子的存储间都是双人双锁,由两名生物安全管理员同时在场才能打开。生产工艺设备是三级密码控制,均符合FDA要求。”韩振说。

疫苗的包装车间里,每一支生产出来的疫苗,经过条形码扫描都有一个“身份证”,同时包装盒上面还会烧灼上不可更改的型号、批次、生产日期等,一旦某一批次或某一型的疫苗出现质量问题,系统能第一时间追溯出其流向。

“很久以前是有病无苗,过去是有苗不优,现在是优苗不种。”清华大学医学院副院长张林琦教授表示,目前来讲,接种疫苗,仍是预防传染病最经济最有效的手段。

今年3月,一场“疫苗之慌”让国人对二类疫苗产生疑虑,一度出现了短暂的二类疫苗接种率下降。2016年4月23日,国务院发布修改《疫苗流通和预防接种管理条例》的决定,做出了24条修改意见,2016年6月14日,国家食药监总局和国家卫计委颁布实施细则。

一位长期关注疫苗行业的资深人士表示,从2006年的安徽“泗县”疫苗事件到2013年12月27日湖南乙肝疫苗耦合事件,再到今年3月济南疫苗非法经营事件,最后的结论都是,疫苗本身并没有问题,问题多出在流通冷链环节、接种人身体条件不允许等。加上公众对于疫苗知识的缺乏,导致二类疫苗的预防接种率有下滑态势。

沈琦所长以狂犬疫苗举例,很多人并不了解,每次打狂犬疫苗时,都需要同时配合打一针免疫球蛋白。因为疫苗产生抗体需要一段时间,一般7天之后抗体才开始出现,到了14天抗体浓度最高,打一针免疫球蛋白,可临时提高身体免疫力,预防效果会更好。如果被狗咬伤后,光打了狂犬疫苗而漏掉了免疫球蛋白,病毒复制过多,接种效果就会大打折扣。

北京市疾病预防控制中心副所长庞星火也提到一个接种流感疫苗时容易忽略的禁忌,比如对鸡蛋等疫苗中的任一成分过敏的人群,不能接种流感疫苗;出现发热症状的轻中度急性疾病者,建议症状消退、病情稳定后再接种;上次接种流感疫苗后6周内出现格林巴利综合征者,需要格外注意。

在近日启动的2016全国安全用药启动仪式上,国家药品评审中心主任许嘉齐专门提到在今年获批的自主研发创新药物,其中就有预防儿童手足口病的肠道病毒71型灭活疫苗。

2014年《新英格兰医学杂志》发表了北京科兴自主研发的肠道病毒EV71疫苗Ⅲ期临床试验结果,该疫苗在目标人群中针对EV71相关的手足口病保护率达到94.6%,对EV71所致手足口病住院及重症病例的保护率为100%。论文研究结果表明,受试者接受2针疫苗一年后,仍具有较高的抗体水平,可以得到保护。

这意味着,只要注射EV71疫苗,大部分情况下,重症手足口病可以被预防。

自2010年开始,手足口病一直处于我国法定传染病报告发病率首位。EV71疫苗属于二类疫苗,需要家长自费接种。据记者了解,目前北京市EV71疫苗统一接种价为188.5元。

专家提示,EV71疫苗适用于6月龄至3岁的EV71易感者,鼓励在12月龄前完成接种程序。基础免疫程序为2剂次,间隔1个月,用于预防EV71感染所致手足口病。如果需要与其他疫苗接种,则应该间隔2周以上。尽早接种EV71疫苗,可以保护婴幼儿中枢神经系统不受EV71损伤,同时避免抗生素的滥用。

(运营:吴芯)

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