“氧感知”与诺贝尔医学奖
健康时报记者  张 赫  徐婷婷  孙宝光
“诺贝尔生理学或医学奖得主登场，全场立刻沸腾!”
2019年10月7日，中日医院中西医结合肿瘤内科青年医生刘猛正在约翰霍普金斯大学交流学习，见证了这个全世界医学界瞩目的时刻。
由于发现了细胞如何感知和适应氧气供应，美国丹娜-法伯癌症研究所的癌症研究员William Kaelin、英国牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的临床科学家Peter Ratcliffe、美国约翰·霍普金斯大学医学院的遗传学家Gregg Semenza共享2019年诺贝尔生理学或医学奖。
“氧感知”这个名词被一夜刷屏，研究细胞对氧气的感知为啥那么重要?这项研究和普通人的关系在哪里?
啥是“细胞氧气感知”?
控制身体氧气平衡的“开关”
众所周知，包括人类在内，动物离不开氧气。但我们对氧气的需求，却又必须达到一个微妙的平衡。缺乏氧气，我们会窒息而死;氧气过多，我们又会中毒。怎么控制好这个“开关”，来控制氧气的平衡呢?
他们发现这个反应的这个“开关”是一种蛋白质，叫做缺氧诱导因子(HIF)。举个大家好理解的例子，很多人去西藏都会因为缺氧出现高原反应，头晕眼花，浑身不舒服。但西藏人长期在这种环境下，却能正常生活繁衍。那么西藏人和平原的人有啥不同?为什么能适应?
近年来，中国和外国的科学家一起对生活在高原上的西藏人做了基因检测，发现他们很多都携带了一个重要的基因突变。而发生突变的这个基因，就是细胞氧气感知反应通路中的一个重要基因：HIF2a(缺氧诱导因子2A)。
北京大学药学院客座教授、美国杜克大学癌症生物学博士李治中表示，正是细胞缺氧反应通路基因的改变，让藏族人的细胞氧气感知反应非常独特，能更好地适应缺氧的高原生活。
这就好比热了要脱衣服，渴了得喝水，我们身体里的细胞也要适应
微环境的变化，细胞也需要做出适当的调整。
氧气含量不足(缺氧)是细胞经常遇到的一种微环境变化。细胞得知道自己缺氧了，需要做出相应的改变，调整细胞内的信号，做出积极的反应，比如促进红细胞的生成，避免缺氧造成严重的细胞损伤，同时，还需要努力恢复氧气供应，尽量改变缺氧状态。感知氧气浓度状态，并做出调整，这就是“细胞氧气感知通路”的核心。
这个研究为何重要?
促进缺血、癌症等疾病新药研发
这次获诺奖的研究的重要之处不仅仅在于揭示了这一奥秘，更在于它用于临床，还能造福患者。
诺贝尔奖评选委员会在颁奖解说词中表示，“这是非常重要的基础性研究。三位获奖者揭示的是氧气如何在细胞之中起作用，人的整个身体是如何适应环境变化的，可解释包括新陈代谢、免疫、人体对于高原的适应、呼吸等问题，我们也可以通过这种机理研究，来进一步探讨相关疾病治疗，如缺血、癌症、中风、感染、伤口治愈、心衰等”。
获奖专家的研究内容集中于HIF-1在癌症、缺血和慢性肺部疾病中的作用。刘猛告诉健康时报记者，一方面为开发通过切断肿瘤生长所需的氧气供应而杀死癌细胞的药物铺平了道路，另一方面还将帮助开发药物以保护受到诸如动脉疾病影响的组织能在低氧水平下存活。
李治中举例说，细胞一旦缺氧后，就会激活“细胞缺氧反应”，做出全方位的调整。如果能开发药物激活细胞对缺氧的反应，就可能刺激细胞分泌信号分子，从而提高体内的携氧量，改善贫血症状;而如果开发抑制低氧诱导因子的药物，让癌细胞经常长期处在缺氧状态，从而真正“饿死癌细胞”。
上海仁济医院血液科医生王婷2012年12月～2014年3月在美国约翰霍普金斯大学塞门扎的实验室工作，一年多的工作期间，由她作为第一作者、塞门扎作为通讯作者发表了一篇科学论文，正是HIF在乳腺癌领域的机制研究，得知这名美国老师获得诺奖，王婷直言“实至名归”。
中国医学科学院、北京协和医院研究所、天然药物活性与功能国家重点实验室也于2014年发表《低氧诱导因子1抑制剂的抗肿瘤研究进展》一文指出，肿瘤细胞适应低氧可引起临床上的治疗耐受、生长增殖、侵袭转移，最终导致病人的生存期缩短，了解HIF特性及其信号通路、药物抵抗中的作用，是开发新的抗癌疗法的关键。
诺奖颁布后，英国剑桥大学和瑞典卡罗林斯卡学院生理学家、诺贝尔大会成员Randall Johnson表示，这些新发现必将在新的抗癌药研发中，通过切断供养来达到控制肿瘤的目的，带来的将是千百万患者的获益，更为患者带来了希望。
“诺奖”级创新药
全球首发就在中国
值得一提的是，正是源于三人的重要发现——低氧诱导因子(HIF)，全球首个低氧通路新药，超越美国、日本及欧洲，率先在中国获批上市，用于透析患者肾性贫血治疗。
2019年7月，上海瑞金医院肾脏内科陈楠教授为通讯作者，领导的两项关于最新的肾性贫血治疗药物——罗沙司他的研究结果同时在《新英格兰医学杂志》上发表。
据《新英格兰杂志》(NEJM)中文版《NEJM医学前沿》副主编赵剑飞介绍，该创新药的关键2期和3期临床试验主要由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科主任陈楠教授领衔的中国团队牵头完成。
在诺贝尔生理学或医学奖公布之前，HIF的临床应用就已在肾性贫血治疗领域率先取得新突破。参与研究者之一，复旦大学附属华山医院肾病科主任郝传明教授表示，“这是中国团队负责的工作，我认为是诺奖成果的临门一脚。”
陈楠教授在接受健康时报记者采访时指出，肾性贫血如未能及早发现并坚持规范治疗，将加速慢性肾病进展至终末期肾病，增加透析风险、心血管病发生风险和死亡率。
去年年底，在首届进博会上重磅亮相的罗沙司他在中国获批上市，用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗。罗沙司他的获批，成功实现了三个“首”的创新突破，成为首个采用全球创新机制HIF、首个中国本土孵化、首个率先在中国获批的全球首创原研药。
作为此药上市的推动企业，阿斯利康全球生物制药研发执行副总裁Mene Pangalos表示，如果没有这三位科学家的突破性发现，众多的慢性肾病患者也无法享受到这一创新的治疗手段。
目前，肾性贫血主要的治疗方案仍然是联合注射促红细胞生成素和铁剂，罗沙司他的上市为因慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。此外，如用于治疗骨髓异常增生综合症引起的贫血等的新适应症，也正在中国和全球开展临床试验。