11月30日，被国家食药监总局勒令停产待检两个多月的喜炎平注射液，经江西省食药监同意恢复生产。
令人意外的是，喜炎平注射液刚刚得以重见天日，却在12月2日，因为一名陕西华阴市10岁男孩天天(化名)正在注射“喜炎平注射液”时突然休克死亡，再次引发公众强烈忧虑。
健康时报记者调查了解到，喜炎平是一款中药注射剂，近年因不良反应事件频繁出现、药效缺乏完整临床试验数据以及屡涉行贿案件广受诟病。
这样一个问题丛生的药品，在2016年国内等级医院中成药销售额TOP100排行榜中却榜上有名，喜炎平当年市场销售规模达到近26亿元，在儿科极为常用。
喜炎平
江西青峰药业有限公司为青峰医药集团旗下的药品生产子公司之一，2015年就实现销售收入40多亿元，上缴税收5.5亿元。喜炎平注射液是公司主打产品之一，系国内独家生产品种，是清热解毒类药物的市场大品种，稳居市场占有率第一，在临床上尤其是在儿科极为常用。
阅读提要
■ 天天因咳嗽发烧到陕西省华阴市人民医院就诊，在输液(喜炎平)过程中突然出现眩晕症状，过了几分钟后，天天意识还清醒，医生说没事了继续扎针输液，然而第二次扎针后却出现了休克症状，抢救无效死亡，前后不到两小时。
■ 2017年9月，因全国集中出现10例严重不良反应，国家食药监总局紧急叫停喜炎平注射液。不过全面停产68天后，江西食药监局发布公告同意恢复喜炎平注射液生产和销售。而天天注射喜炎平休克死亡，距离同意恢复生产和销售时间仅过2天。
■ 2011年1月1日至2011年12月31日，国家不良反应监测中心病例报告数据库中有关喜炎平注射液的病例报告共计1476例，涉及14岁以下儿童患者病例报告达1048例，占整体报告的71.00%;其中严重报告28例。
■ 早在2012年，国家食药监总局就提出建议，儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群，应该慎用喜炎平注射液。《中药注射剂临床使用基本原则》中也明确规定，对于老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应该慎重使用，加强监测。
喜炎平屡涉不良反应风波
对于很多家长来说，喜炎平并不陌生，可以说是儿科常用“明星药品”，很多孩子患感冒发热、手足口病后，都曾有过静脉注射喜炎平的经历。
不过，就在12月2日下午，10岁的天天输液过程中突然出现休克症状，经抢救无效不幸身亡。根据天天姐姐提供的就诊信息，孩子死亡前正注射的药物，正是5%葡萄糖注射液+喜炎平注射液。
天天姐姐向健康时报记者介绍，天天因咳嗽发烧到陕西省华阴市人民医院就诊，被诊断上呼吸道感染，输液过程中突然出现眩晕症状，当时医生立刻拔掉针头，过了几分钟后，天天意识还清醒，医生认为没事了便继续扎针输液，然而第二次扎针后却出现休克症状，医护人员实施抢救，期间天天鼻腔等处出血不止，经抢救无效死亡，前后不到两小时。
“还剩这些药，我弟弟就这样走了”，天天的姐姐向健康时报记者展示了天天生前最后一刻正在注射的输液瓶，瓶身上写着：5%葡萄糖注射液250ml;喜炎平注射液150mg。而在这瓶中，还剩下约1/4未注射完的液体。
2012年，国家食药监总局发布不良反应信息通报(第48期)显示，2011年1月1日至2011年12月31日，国家不良反应监测中心病例报告数据库中有关喜炎平注射液的病例报告共计1476例，涉及14岁以下儿童患者病例报告达1048例，占整体报告的71.00%;其中严重报告28例。
其中国家不良反应监测中心监测到的“喜炎平严重过敏反应”中的一例，因上呼吸道感染，静脉滴注喜炎平注射液150毫克+5%葡萄糖注射液(250毫升)。输入至2/3时，患者出现寒战、发热、心悸、严重呼吸困难。
2017年9月，国家食品药品监督管理总局紧急叫停了喜炎平注射液。其原因，就是全国集中出现了10例严重不良反应。食药监总局下发一则喜炎平注射液质量问题通告指出，江西省青峰药业有限公司生产的喜炎平注射液在甘肃(涉事批号：2017041303)、黑龙江(涉事批号：2017042303)、江苏(涉事批号：2017061003)共发生10多例寒战、发热等严重不良反应。
对此，食药监总局责令企业停止上述产品销售进行召回，并彻查药品质量问题。记者调查发现，青峰药业有限公司是喜炎平唯一生产企业，为青峰医药集团的药品生产子公司之一，据青峰医药集团官方网站发布的信息显示，针对国家食药监的召回要求，此次共召回了47万8252支。喜炎平注射液生产线全面停产待检。
不过，就在喜炎平注射液生产线全面停产68天后，11月30日，江西食药监局发布同意恢复喜炎平注射液生产和销售的公告。天天注射喜炎平休克死亡，距离同意恢复生产和销售仅有2天时间。
针对天天使用的产品批次，健康时报记者于12月22日上午打通华阴市人民医院网站提供的唯一的院办电话，对方不耐烦地称“不清楚、不了解、不帮助转接”，然后挂断了电话。此时，已是事件发生后的第20天。
药品上市前研究不充足
根据青峰医药集团官方发布的“喜炎平注射液科技影响力分析”显示，喜炎平注射液其主要成分是穿心莲内酯磺化物，具有清热解毒，止咳止痢之功，主要用于支气管炎，扁桃体炎，细菌性痢疾等。临床广泛用于成人各类感染性疾病以及儿童呼吸系统感染、手足口病、感染性腹泻等领域。
健康时报记者通过在中国知网搜集发现，关于喜炎平的论文数量不少，但它的疗效与不良反应情况，却一直缺乏高质量研究数据支持。
中国中医科学院中医临床研究中心曾发布《4023例使用喜炎平注射液患者真实世界临床应用情况及安全性分析》一文，研究目的中明确指出，“为弥补药品上市前研究的不足”。
与此同时，这篇研究指出“虽然纳入统计分析的病例数量多于3000例，不良反应率较低，但样本量过小，所总结的不良反应特征可能存在一定偏倚。应进一步进行多中心、扩大样本量的前瞻性检测”。而中国中医科学院中医临床研究所论文数据显示，2014年，喜炎平注射液的年销售额就已过亿支。
不过，喜炎平注射液生产企业江西青峰医药集团在官方平台却坚称，喜炎平注射液不良反应发生率为0.75‰，属罕见不良反应，而且不良反应多数症状轻微。
在由中国中医科学院中医临床研究所与江西青峰药业共同作出的《喜炎平注射液上市前后药品询证证据研究》中，除了在小鼠身上做的非临床安全性及药理学研究外，涉及人体的临床安全性研究均显示在“上市后”。开展的喜炎平注射液治疗手足口病的系统评价显示，喜炎平联合西药常规治疗可以提高手足口病的疗效。
值得注意的是，文中同时指出“由于纳入研究的均为中文文献且质量较差，因此结论尚需更多高质量临床试验加以证实”、“尚需设计严谨的随机对照试验来进一步验证”。
根据青峰药业所属“青峰医药集团”官方提供的自称“代表当前中药研究前沿水平”研究论文，2012年发表于International Immunopharmacology的题为“Water-soluble andrographolide sulfonate exerts anti-sepsis action in mice throughdown-regulating p38 MAPK, STAT3 and NF-κB pathways”研究显示，喜炎平注射液可显著缓解内毒素诱导败血症小鼠症状。但这项研究结果，仅停留在小鼠身上，未涉及人体临床试验。
除了小鼠试验外，青峰医药集团还列举了2013年发表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine Volume的题为“Improving the Efficacy of Conventional Therapy by AddingAndrographolide Sulfonate in the Treatment of Severe Hand,Foot, and Mouth Disease: A Randomized Controlled Trial”的临床研究表明，联合喜炎平注射液治疗手足口病可以降低重症手足口病主要并发症发生率、缩短退热时间及皮肤和口腔黏膜典型损害的治愈时间。
然而，其临床数据仅有230人。这篇研究也同时指出，喜炎平注射液由2010年手足口病流行期间，由原卫生部推荐用于严重的手足口病。但是缺乏高质量的证据直接比较喜炎平注射液联合治疗与常规治疗的疗效。
根据国家食药监总局发布的规定，任何新药必须经上市前人体临床试验阶段，一般包括Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期，才可能被批准上市用于广泛人群。但是，一位不愿具名的业内人士透露，在喜炎平上市的年代，中药注射剂审批机制却很不完善。喜炎平药效并不明确，安全性难以认证，并不推荐使用。
2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出，将对注射剂严格药品注射剂审评审批，开展药品注射剂再评价。
喜炎平曾经频繁涉行贿案件
尽管不良反应频出，上市前研究也并不充足，喜炎平2014年销售额却早已经过亿，2016年销售收入近26亿元。健康时报记者检索中国判决文书网和地方法院系统发现，多起受贿案件中出现喜炎平身影。
2014年，浙江省文成县人民法院刑事判决书显示，2011年至2014年期间，药商秦某向时任文成县西坑畲族镇卫生院院长钟某乙等行贿总计30万余元，其中就包括了喜炎平注射液。
根据时任西坑畲族镇卫生院办公室主任的钟某丙的证言，2010年，国家基本药物制度改革时，卫生院成立管理委员会，钟某乙掌握决定权。在确定卫生院基本药物目录时，卫生院变更了一些药品产地、规格和新进了药品。2012年，钟某乙让他统计喜炎平注射液的用药量数据，给了他1200元，后来又叫他统计了几次用药量，给过3、4次好处费。
2016年，据中国判决文书网公布的一份“被告单位川北医学院附属医院消化内科犯单位受贿罪一审刑事判决书”显示，刘某是川北医学院消化科主任冯某甲秘书，工作之一就是科室安排刘某接替廖某保管科室药品回扣。喜炎平注射液给科室回扣，从2012年初至2013年10月份，一共收受过7~8千元。
2016年12月，南京法院作出判决，原南京市儿童医院药剂科主任徐康康因受贿170余万，被判处有期徒刑十年六个月。2006年至2012年期间，医药代表朱某利用徐康康的帮助，在南京市儿童医院销售其代理的喜炎平注射液等药品，朱某以转账的方式，分多次向徐康康行贿共计157万3500元。
事实上，世界卫生组织在《手足口病临床管理及公共卫生应对指南》中就明确指出，手足口病的临床治疗以对症治疗为主，没有针对性的抗病毒药物。
然而，2010年原卫生部发布的新版《手足口病诊疗指南》、《甲型H1N1流感诊疗方案》及《发热伴血小板减少综合证防治指南》中，喜炎平注射液却均被列为推荐用药。
而这款麻烦缠身的药品，多年来一度成了一款“万能药”。
深圳市儿童医院小儿外科副主任医师裴洪岗在个人认证的微博中披露，喜炎平的适应症是清热解毒，至于什么热和什么毒没有标准，所以感冒发烧被用喜炎平，腹泻、手足口病会被用，甚至有的患者车祸住院被用了80多支喜炎平。
国家建议：儿童应慎用喜炎平
其实，早在2012年，国家食药监总局就提出建议，儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群，应该慎用喜炎平注射液。《中药注射剂临床使用基本原则》中也明确规定，对于老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应该慎重使用，加强监测。
2015年12月20日，在“儿童中成药治疗优势病种临床应用指南标准研究专家会”明确了一个共识：中药注射剂作为特殊的中成药，被认为是高风险产品暂时不纳入首批指南当中。
会上，国家中医药管理局重点学科学术带头人高学敏教授指出，历史原因造成中成药缺乏药学、药理与临床评价研究，临床80%品种又多由西医处方使用，导致临床不辨证使用、不合理使用、超说明书用药现象十分严重。
2017年2月，国家人社部也正式印发最新的《2017年国家医药目录》，已经明确限定喜炎平注射液仅限于二级及以上的医疗机构使用。此外，在新版目录的备注栏中还明确标明，喜炎平只有重症患者才可以使用。
最近，多地也将喜炎平纳入到了药品重点监控范围。
2017年11月，新疆自治区卫计委发布《关于建立医疗机构重点监控药品品种管理制度的通知》，结合国家药品不良反应监测中心报告，医疗机构合理用药监测情况、药品采购中心药品采购量统计排序情况，喜炎平等39种药品被列入重点监控范围，严控“大处方”。
同月，广州市卫计委也发布《关于建立全市医疗机构重点药品监控制度的通知》，将喜炎平等67种药品纳入了重点监控目录。按照“应控尽控”原则，指导临床合理用药，逐步降低重点监控药品使用比例。
国家不良反应监测中心在2012年6月25日发布的第48期药品不良反应信息通报“警惕喜炎平注射液和脉络宁注射液的严重过敏反应”，提醒广大医务人员在选择用药时，应仔细询问患者的过敏史，并进行充分的风险/效益评估，告知患者可能存在的用药风险;对穿心莲类药物过敏者禁用，过敏体质者慎用，老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用。
同时，该通报文件建议生产企业对说明书相关内容进行修订，增加不良反应描述，完善产品说明书相关安全信息，尤其是严重不良反应;加强临床合理用药的宣传，尤其是加强儿童使用该品种的风险宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生;加强产品上市后安全性研究及不良反应跟踪监测，采取有效措施降低严重药品不良反应发生。
不幸的是，一开始对外声称正在调查当中的华阴市医院、华阴市卫计局，距离天天已经离开20余天，却始终仍在以“不清楚”搪塞患儿家属。
据天天姐姐介绍，没有人告诉他们，正在注射喜炎平注射液的天天为何会休克。一个小小的感冒发烧，怎会让天天就这样永远地离开了……
关于此次喜炎平开始销售两天后出现的不幸事件，青峰药业所在青峰医药集团网站上，没有给出任何说明。12月22日，健康时报记者根据青峰医药集团官网提供的联系方式致电询问喜炎平用药问题，对方称需要联系青峰药业质检部门，而记者多次致电对方提供的联系方式，截至发稿前尚未收到回复。
相关阅读：
双黄连、刺五加、鱼腥草、茵栀黄、红花、喜炎平……这些曾为公众熟知的药品，如今有的被撤市叫停，有的被召回严管。它们有个共同的名字——中药注射剂。
在近年对中药不良反应监测报告中，中药注射剂占比超过50%，部分药品造成了包括死亡在内的多起严重不良反应事件。国家食药监总局(CFDA)日前对红花和喜炎平两款注射液部分批次实施紧急召回，要求立即停止销售。其中，喜炎平在临床上用于支气管炎、扁桃体炎等多种疾病治疗，尤其在儿科应用广泛。
“中药注射剂大约80%是在国家实施新药审批办法前开发的品种，当时研发水平和科技条件有限，生产工艺和质量研究不太完善，某些品种临床试验数据支撑力远远不够。”国家食药监总局药品评价中心毕凤兰在文献中提到。还有研究者分析发现，包括丹红注射液、痰热清注射液等30种中药注射剂说明书中，只有4份标示做过临床试验。
中国工程院院士、天津中医药大学张伯礼教授认为，中药注射剂属于新的剂型，在起效快的同时，也增加了风险性。成分越复杂，对其安全性、有效性系统认识就越困难。近年中药注射剂不良反应报告日益增多，屡次被叫停，仅靠惩戒无法解决根本问题，同时建议引入中药注射剂的风险管理制度，警戒、干预和预防相关风险。中药注射剂安全性再评价势在必行。
下一篇