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        配方风波

今年3月，默克公司将更改配方后的优甲乐在法国市场推出。然而，新配方上市后，近万名患者反馈称，在使用药物后出现较严重副作用，如脱发、体重增加、极度疲劳、头痛、腹泻和心率加快等。由于患者投诉数量太多，法国警方近期搜查了默克集团在里昂的工厂，进一步调查其新版配方药物导致的不良反应问题。　　

        投诉剧增

法国卫生部长布赞在9月11日表示，根据药物警戒机构的调查，在法国服用优甲乐的患者中，绝大多数人能平稳度过新旧配方转换，但仍有9000名出现了不良反应问题。有很多法国民众对不良反应问题产生不满，一份要求恢复原来配方的请愿书收集到了30万个签名。法国药监部门为甲状腺疾病患者启动了一条服务热线，在第一周就收到约15万个咨询电话。　　

        剂量问题

据了解，此次配方变更并不涉及主要活性成分，但“赋形剂”成分有所变化，辅料中原来的乳糖变为了甘露醇和无水柠檬酸。药品剂量可能是问题核心。生物利用度可能增加，也就是说药品被人体吸收更好了。这时如果还按原来的剂量服用，相应不良反应就可能增加。而解决的办法是减量，具体减多少，需要做进一步临床研究。《Science》杂志也在此前分析，更改新配方后，每一片药片中的活性成分的含量会更高。但就这两种辅料本身而言，都是相对很安全的。

近日，德国制药企业默克(MerckKGaA)法国总部被警方突击检查，起因是其新上市的甲状腺治疗药物(Levothyrox)更改配方后出现较严重不良反应，不少患者为此深感不安，30多万人在请愿书上签名呼吁药厂重新调整配方。据了解，这款药品主要成分为左甲状腺素，默克同类产品优甲乐已在中国使用多年，是众多甲状腺功能减退症(甲减)患者的常用药。　　

        法国9000名患者出现不良反应

据路透社10月3日报道，由于患者投诉数量太多，法国警方近期搜查了默克集团在里昂的工厂，进一步调查其新版配方药物导致的不良反应问题。

卷入风波的药品，商品名Levothyrox，主要成分为左甲状腺素，中国同种药品商品名为“优甲乐”，是默克公司的原研药，也是一款经典老药，已经在许多国家上市使用，临床上是甲状腺功能减退疾病的主要替代治疗药物。原研药是指原创性的新药，需经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床实验才得以获准上市，在中国是指过了专利期的、由原生产商生产的药品。

今年3月，默克公司将更改配方后的优甲乐在法国市场推出。然而，新配方上市后，近万名患者反馈称，在使用药物后出现较严重副作用，如脱发、体重增加、极度疲劳、头痛、腹泻和心率加快等。

据欧洲时报编译的法新社报道，法国甲状腺疾病患者协会(AFMT)会长ChantalL’Hoir表示，她之前服用了新版本的优甲乐，但因“疲劳、眩晕、痉挛”等副作用不得不将其改成滴剂。在副作用影响下，她甚至无法开车。在法国，大约有300万人使用新版优甲乐，其中80%是女性患者。

法国卫生部长布赞在9月11日表示，根据药物警戒机构的调查，在法国服用优甲乐的患者中，绝大多数人能平稳度过新旧配方转换，但有9000名患者出现了不良反应问题。

有很多法国民众对不良反应问题产生不满，一份要求恢复原来配方的请愿书收集到了30万个签名。法国药监部门为甲状腺疾病患者启动了一条服务热线，在第一周就收到约15万个咨询电话。　　

        不良反应或与药品剂量有关

据了解，此次配方变更并不涉及主要活性成分，但“赋形剂”成分有所变化，辅料中原来的乳糖变为甘露醇和无水柠檬酸。赋形剂是指药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等，均可称为赋形剂。

默克此次更改配方，是应法国国家医药安全局(ANSM)要求。按照ANSM说法，这些调整旨在使药物活性成分更稳定、保存更长时间。法国一位全科医生告诉健康时报记者，这种替代可避免一些患者出现乳糖不耐受症。

近日，默克中国也在回复健康时报邮件中解释到，更改配方后，更严格的含量限度标准(整个保质期达到95.0~105.0%)，将使患者获得更精确的药物含量以治疗他们的甲状腺疾病，配方的改变不影响优甲乐的疗效或安全性，其活性成分(左甲状腺素钠)保持不变。

记者发现，在国家食药监总局药品审评中心一份有关化学药物质量的公开电子刊物中这样解释：制定含量(或效价)限度药物制剂由于生产中准确控制含量较难，且临床使用时剂量也有一定的幅度，并考虑到样品检验称量误差、测定方法和测定误差，故含量限度允许有较宽的范围，通常标示量为0.1g以上，含量限度为95.0%~105.0%;标示量为0.1g以下含量限度为90.0%~110.0%。默克此次更改配方后的优甲乐含量限度标准符合相应规定要求。　　

        根据2010年我国十城市甲状腺疾病患病率调查，以TSH>4.2mIU/L为诊断切点,甲减患病率为17.8%，据此估算我国甲减人数达到2.3亿人。目前，左甲状腺素钠片(优甲乐)是本病的主要替代治疗药物，一般需要终身服用。(图为医生正在为患者做吞咽动作下的甲状腺触诊检查。健康时报图片库资料照片牛宏超摄 )

但不少专家感到困惑，只是改变了赋形剂，主要成分不变，为何会造成多人出现不良反应?

一些医生和专家们推测，药品剂量可能是问题的核心。原国家食药监局药品评价中心专家孙忠实教授初步分析认为，一般来讲，企业更改药品配方有两个原因，即解决稳定性和吸收性问题。配方中加入甘露醇和无水柠檬酸后，生物利用度可能增加，也就是说药品被人体吸收更好了。这时如果还按原来的剂量服用，相应不良反应就可能增加。而解决的办法是减量，具体减多少，需要做进一步临床研究。但就这两种辅料本身而言，都是相对很安全的。

这一猜测与美国科技博客ArsTechnica10月4日的分析文章观点相似，该文指出，由于新的赋形剂使药品成分更稳定，有效剂量左甲状腺素钠可能比旧配方效果更强。虽然这种激素含量的变化很微小，但导致出现了比平时更严重的不良反应，因此，需要重新对每片药的有效剂量进行调整。而《Science》杂志也在此前的分析中介绍，更改新配方后，每一片药片中的活性成分的含量会更高。

自3月引入新配方以来，法国地区药物警戒中心(RMPCs)共收集5062起报告，法国卫生监管部门进行药物警戒分析，结论称在配方转换期间，患者上报不良反应事件报告症状与服用原配方出现症状一致。10月10日，法国国家医药安全局(ANSM)公布了最新的调查数据，证实这些患者出现甲状腺失调可能与使用新配方药品有关。同时，调查指出，服用新配方后出现的症状与服用原配方出现的症状相似，没有发现只针对新配方的新的不良事件类型，但发生频率更高，建议组织多学科专家做进一步研究。

据默克中国的回复，考虑到一些患者的质疑，法国卫生部长于9月15日要求默克仅对那些经受持续且不可忍受不良事件的处方患者提供临时性治疗方案，即在15天内暂时更换回原来的配方。这一配方更换正式生效日期为10月2日。

目前，旧配方的优甲乐已经在法国重新回归市场，在一段时间内，将和新配方药品一起摆放在货架上销售。

中国版优甲乐是否有严重不良反应? 　　

        据悉，法国是首个引进左甲状腺素新配方的国家，但值得注意的是，《Science》杂志报道中提到，默克生物制药业务部全球研发主管LucianoRossetti表示，不只是法国，美国、中国等其他国家也在要求生产企业改变配方。

在中国，默克公司生产的左甲状腺素钠片，商品名为“优甲乐”，在临床上是甲减、甲状腺肿瘤术后患者等人群的常用药物。健康时报记者日前随机查访了位于北京市朝阳区的三家药店，目前市场在售的优甲乐，使用的仍是含有乳糖的老配方产品。

《Science》杂志报道中还提到，此次法国事件中还有一些流言，有患者质疑企业此次更换配方，还有可能是为了增加利润，在中国生产更为廉价的新品种。但这一说法并未得到证实。记者留意到，10月17日默克公司官方微信发布消息，默克江苏南通制药基地本地分包装产品已实现首次销售发货，该基地将是默克在欧洲总部以外的第一大制药基地，将生产包括优甲乐在内的药品，标志着默克在进一步加速推进本土化进程。

事实上，在我国，一款药品如果需要更改目前批准的配方，需要另行提交相应补充申请审批材料，以确保新配方药品足够的安全性和有效性。

根据我国现行《药品注册管理办法》附件四注册事项中申请事项5、6、7相关规定的要求，进口(含港、澳、台)药品如果需要变更药品规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺时，必须向国家食药监总局相关机构提供补充申请审核，同时，提交《进口药品补充申请表》等相关材料。

在2017年4月5日，国家食药监总局发布31号令《关于调整部分药品行政审批事项审批程序的决定》，药品补充申请审批决定(含国产和进口)时，由国家食品药品监督管理总局作出的药品行政审批决定，调整为由国家食品药品监督管理总局药品审评中心以国家食品药品监督管理总局名义作出：调整后的审批决定由国家食品药品监督管理总局药品审评中心负责人签发。申请人对审批结论不服的，可向国家食品药品监督管理总局提起行政复议或者依法提起行政诉讼。

关于目前默克中国是否已更改配方或正在更改配方，10月25日，默克中国在回复健康时报的邮件中表示，“优甲乐新配方产品目前尚未在中国上市。鉴于目前法国事件的影响，我们尚未做出任何决定。”

参考文献

①Science：Francebringsbackaphased-outdrugafterpatientsrebelagainstitsreplacement

②Reuters：PolicesearchMerckKGaA’sFrenchplantinthyroidpillinquiry

③欧洲时报：9000名甲状腺疾病患者通报LEVOTHYROX不良反应

④ArsTechnica：PoliceraidMerckpharmaceuticalplantamidmysteriousdrugcrisis

⑤国家食药监总局官网：原研药与仿制药的区别在哪里;什么是专利药、原研药、仿制药。

⑥国家药品审评中心CDE官网：化药药物评价>>化药质量控制。

⑦国家食药监总局官网行政事项受理服务：进口(含港、澳、台)药品补充申请审核。

⑧《国家食品药品监督管理总局关于调整部分药品行政审批事项审批程序的决定》(国家食品药品监督管理总局令第31号)

相关阅读  2016年，一款甲减患者每日且长期必服的左甲状腺素钠片(优甲乐)，在全国多个城市出现缺货现象长达半年。据不完全统计，优甲乐在北京、河北、河南、湖北、广东等全国多个省市均出现不同程度的缺药现象。而在健客网等几家网上药店，优甲乐同样显示为“缺货”。令人匪夷所思的是，无论企业、药店还是监管部门，均表示不清楚药品紧缺的原因。因为救命药紧缺，许多患者开始担忧甚至囤药，部分有货的药店也出现价格暴涨的现象。部分常用药短缺的现象，不仅优甲乐一种，近年来，廉价药断供时有发生，作为少数甚至唯一的“救命药”，如果因为价格原因断货，将会给患者生命健康带来威胁。