但究竟是试剂本身的问题还是杂质的问题尚不清楚。报道中提到，药审中心与注册司进行了讨论，形成了审评原则：“该产品原批准的适应症过于宽泛……要求马来酸桂哌齐特注射液的仿制药申请在药学研究充分的前提下进行临床研究，同时考虑到桂哌齐特对改善脑血管疾病患者神经缺损症状有一定作用，是可供选择的改善脑血循环药物之一，在脑血管病当前没有疗效肯定的治疗药物的情况下，建议将临床试验的适应症限定在脑血管领域。”

　　不过目前，在马来酸桂哌齐特的说明书中，适应症范围仍包括脑血管疾病、心血管疾病和外周血管疾病三个方面的适应症，并未被限制在脑血管治疗领域。

　　针对桂哌齐特在国外因不良反应撤市，以及这份电子刊物中相关内容的细节性问题，4月24日，健康时报记者向国家食药监总局新闻宣传司发去采访函件，并多次询问采访进展。

　　值得注意的是，2015年，国家食药监总局才陆续批准齐鲁制药和福建金山生物的仿制药上市。据官方数据，截至目前国内共有四环制药、齐鲁制药、福建金山生物、辽宁海思科、湖南一格制药五家药企生产马来酸桂哌齐特注射液。

　　而在2016年6月，国家食药监总局官网发出通知，要求生产企业开展马来酸桂哌齐特注射液上市后临床研究，并定了严格的时间期限，要求在2018年6月30日前完成，提出补充申请上报总局。逾期未完成临床研究的，一律停止该药品的生产销售。

　　所谓上市后临床研究，通常是对药品安全性和有效性的进一步观察，其目的是改进对药物获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据。

　　记者从国家药品审评中心临床试验数据库查询发现，目前这几家药企的上市后临床试验均已立项，但试验状态显示“尚未招募”患者，离截止时间仅剩下一年。

　　临床试验数据库显示，辽宁海思科的马来酸桂哌齐特注射液四期临床试验是由中南大学湘雅二医院牵头，主要研究者、湘雅二院神经内科主任医师胡治平表示：“前期合同已签，并已进入患者招募阶段。照正常进度，临床观察很有可能在期限前完成。”同时他表示，桂哌齐特主要用于脑梗塞、脑梗死等缺血性脑血管病，这方面疗效肯定的药不是特别多，但替代药物也有不少。

　　北京天坛医院副院长、神经病学中心主任王拥军告诉健康时报记者：“天坛医院一直没有使用桂哌齐特这种药，原因是这个药在神经科没有太多研究，医院一般不进没有循证医学证据的药，它也不是脑血管治疗领域的一线药物。”对于该药在国外的不良反应问题，他表示“不熟悉”。

　　学界对其安全性关注不断，专家提醒严密监测血液不良反应

　　记者留意到，在近十年里，国内学术界对于该药安全性问题的关注一直未曾断过。

　　“桂哌齐特可导致血液系统不良反应，部分国家已拒绝其注册或已被撤市，国外相关研究基本停留于20世纪。我国自2005年起将桂哌齐特用于脑血管病的治疗，尽管说明书中注明该药可引起血液系统不良反应，但未引起足够重视。”2010年8月，北京大学第三医院易湛苗等人在《药物不良反应杂志》上发表了一篇桂哌齐特相关的文章。

　　这篇文章收集了桂哌齐特致血液系统不良反应研究和北京市药品不良反应监测网络报告，发现16例患者中有10例发生白细胞减少，4例发生粒细胞缺乏，1例发生血小板减少，1例同时发生白细胞和血小板减少。该文章研究认为，临床应用桂哌齐特时应严密监测血液系统不良反应。同时，世界卫生组织也建议：在核准该药上市的地区，均应对其不良反应给患者造成的后果进行赔偿。

　　在国外，桂哌齐特撤市的主要原因是有致粒细胞、白细胞缺乏的报道，但国内这方面数据比较缺乏。

　　据美国临床试验研究网站(ClinicalTrials.gov)显示，北京大学第三医院2012年10月发起了一项关于马来酸桂哌齐特注射液在中国患者中上市后安全性评价的真实世界研究。研究涵盖了全国61家医院，计划招募患者18000名。健康时报记者采访该项目的主要负责人、北京大学第三医院翟所迪教授了解到，该研究目前已收集到15000人的数据，但研究还在进行中。

　　同时他表示：“相比较国内该药使用而言，国外使用该药时剂量较大，给药途径、制剂标准也不一样，因此桂哌齐特在中国的安全性情况如何，还需要有我们国内自己的数据。世界上没有一个绝对安全的药，最主要是看该药给患者的益处是否大于风险。”

　　根据《华尔街日报》报道，四环医药曾表示，其生产的马来酸桂哌齐特相比过去欧洲市场的产品，纯度更高，安全性和有效性也得到了中国官方和患者认可。

　　然而，2017年3月，在最新发表在《药物流行病学杂志》上的一项较大规模研究中，桂哌齐特在国内使用的风险问题再一次被提及。

　　该研究分析了2004年1月~2016年6月国家食药监总局药品不良反应监测中心收到的桂哌齐特作为第一怀疑药品的不良反应报告10830 例。发现在211例血液系统不良反应中，有192例白细胞减少或粒细胞减少，占1.77%，其中严重的有39例。若考虑自发呈报系统漏报的影响，实际发生的应该更多。

　　该研究还发现，桂哌齐特本身不会导致血液学毒性，但其氮氧化合物杂质能够引起动物的白细胞减少，甚至影响到粒细胞的形成和分化，以致产生血液毒性。

　　这项研究来自解放军总医院临床药学中心，作为2014 年全军后勤科研重点项目和国家食品药品监督管理总局药品评价中心委托专项研究。该研究认为，桂哌齐特相关不良反应表现严重程度多属轻微，绝大部分预后良好，但白细胞减少和中性粒细胞减少仍然是其特征不良反应，仍需重视，且严重过敏反应不容忽视。

　　多位专家学者提示，在用桂哌齐特治疗期间应定期进行血液学检查，如发现异常应立即停药，并采取相应治疗措施，同时老年人应适当减量。

　　与此同时，翟所迪教授认为，不良反应发生率的多少，要看样本量有多少，因此，需要做大规模的、连续性的临床观察。