健康时报记者 文 雯 徐 瑶 徐婷婷
十年苦等，一朝获批。
缺席十年后，人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗终于获批在中国上市!
宫颈癌作为仅次于卵巢癌的女性生殖道恶性肿瘤，也是唯一一个病因明确、可以预防的肿瘤。中国每年新发病例约10万。如今，在业界专家、媒体和企业多年共同努力下，疫苗终于获批上市，中国女性从此可通过注射疫苗来预防宫颈癌。
等了十年，终于上市
“等了十年，终于上市了，不容易。”得知疫苗上市消息，健康时报记者第一时间采访了国内宫颈癌流行病学专家乔友林教授。从2006年第一支HPV疫苗在美国获批上市，乔友林呼吁多年，终于等到了疫苗在国内问世。
宫颈癌是当前唯一病因明确的恶性肿瘤，即人乳头状瘤病毒(HPV)感染是导致宫颈癌的主要诱因，而七成左右的宫颈癌都可通过疫苗得到遏制。过去十年间，HPV疫苗已在全球170多个国家和地区获批上市，51个国家将疫苗接种纳入了国家计划。澳大利亚更是将疫苗推广到9～26岁男性身上，以预防尖锐湿疣、肛门癌等。
此前，全球上市的两种 HPV 疫苗分别为默沙东公司的四价疫苗“佳达修”和葛兰素史克的二价疫苗“卉妍康”，在全球范围内使用已达数千万例。早在2006年，默沙东和葛兰素史克就分别开始向原国家食品药品监督管理局提交注册申请，时隔十年，葛兰素史克研发的二价疫苗希瑞适?誖(人乳头瘤病毒疫苗16型和18型)率先获批上市。
按照葛兰素史克公布的信息，希瑞适?誖的临床试验在中国开展了6年，纳入了6000多名受试者分别接种疫苗和对照。结果显示，该疫苗在预防某些致癌型HPV相关的宫颈疾病方面具有很高的保护效力且具有令人满意的效益风险比。此外，该疫苗在中国注册用于9到25岁女性的接种，采用3剂免疫接种程序，并有望在明年年初正式上市。
“国外研究显示，高危型的HPV16和HPV18导致的宫颈癌占到HPV感染相关宫颈癌的70%。但中国女性HPV16型和HPV18型的感染率为84.5%，理论上说，疫苗对中国女性将更加有效。”乔友林指出。目前疫苗注册的适用年龄是9～25岁，但从接种效果来看，HPV疫苗对9～45岁的女性都有很好的预防效果。
此外，据知情专家透露，默沙东公司所研发的HPV四价疫苗也已完成临床试验，并将数据提交到国家食药监总局，正在等待审批结果。
专家媒体呼吁审批标准修改
HPV 疫苗在中国获批上市，这个消息看似突然，其实在意料之中。
2006年6月，默沙东的HPV疫苗“佳达修”通过美国FDA“优先审批”通道快速获批上市。至此，国内专家和媒体就开始关注疫苗什么时候能进入中国。而早在2012年，健康时报便积极参与、推动宫颈癌疫苗的中国落地。
“2006年～2012年，HPV疫苗在我国免疫接种延期7年，不施加筛查等其他有效干预措施，可能会造成未来38万宫颈癌新发病例，而今后每推迟一年免疫接种，可能造成5.5万人罹患宫颈癌，3万人死于宫颈癌。”这是乔友林教授及其团队提供给健康时报的数据。
宫颈癌防治形势严峻，疫苗又迟迟不能上市，面对这种情况，健康时报采访国内宫颈癌流行病、诊治等领域权威专家，刊发《宫颈癌何时落地中国》(2012-02-06《健康时报》03版)、《宫颈癌疫苗何时惠及中国女性》(2014-12-22《健康时报》03版)等数篇报道，呼吁HPV疫苗尽快在国内上市。
从2006年默沙东和葛兰素史克开始向中国国家食药监总局提交注册申请，到如今疫苗在国内上市，为何用了整整十年时间?主要是卡在审批环节上。
乔友林解释，中国一直采用以发生癌症或者出现宫颈上皮内2级以上瘤变作为研究终点。而从出现高危型HPV感染、持续感染演变到宫颈癌，过程长达 15～20 年。而欧美国家都是基于是否能够预防HPV持续感染作为评估标准，因此能够快速上市。国内学术界近年也达成共识，建议以“持续感染”作为临床终点指标。2015年10月，WHO明确建议各国监管机构在HPV疫苗上市前的临床评价中，可采用病毒持续感染作为评价疫苗有效性终点指标。
为了推动疫苗上市，健康时报多次刊发报道，呼吁国家药物评审中心参照当前新的HPV疫苗有效性评估标准，与世界卫生组织(WHO)接轨，加快HPV疫苗在中国的上市进程。
HPV疫苗预计市场规模或超百亿元
宫颈癌疫苗被业界认为是国内最具市场潜力的疫苗之一，预计市场规模或超过百亿元。
葛兰素史克获批上市的希瑞适?誖是第一个在国内上市的HPV疫苗，但不会是唯一的一个。除了默沙东公司研发的HPV四价疫苗正在中国注册审批外，2014年年底该公司的HPV九价疫苗也获得了美国FDA批准，具有预防大约90%的子宫颈、外阴、阴道和肛门癌症的潜力。
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除此之外，数款国产HPV疫苗也正在加紧研发和临床试验之中，其中以厦门大学和厦门万泰沧海生物技术有限公司联合研发的HPV(16/18型)疫苗进展速度最快。
该项目的研发人员告诉健康时报记者，这款“厦门造”疫苗已达到了“持续性感染”的临床指标，但能否顺利通过申请，仍然取决于国家药审中心对于临床终点指标的态度。
由于研发困难，进口HPV疫苗(全程三剂)的售价在300美元左右，而研究显示，我国68%的女性能够承受的价格在500元人民币左右。与国外的HPV疫苗相比，厦门大学研制的国产二价(HPV16和18型)HPV疫苗能够诱导产生相似的保护性抗体，具有良好的安全性，但生产成本将比国外疫苗更加低廉，以保证绝大多数国人都能用得起。
除此之外，国内的上海泽润生物、北京康乐卫士等开发的HPV疫苗也都正在临床试验阶段。
不过，好消息之外，对于HPV疫苗安全性的问题，世界各国的讨论一直都没有停止过。自上市以来，在英国、日本等国家都曾发生过疑似HPV疫苗不良反应的事件。大部分个案的反应都是轻微的，如注射部位出现红疹、肿胀、疼痛等过敏反应，但也有人发烧、作呕、晕眩，肌肉无力及麻痹。
尽管如此，这些国家并没有终止使用HPV疫苗。2013年，日本厚生劳动省决定暂时中止“主动推荐”两种HPV疫苗，但接种仍然包含在日本政府提供的女性免疫接种项目中，女性可在被告知详细的疫苗接种的获益与风险后，自由选择是否接种HPV疫苗。而英国的流行病学专家则认为，生物制药公司应该更加重视对疫苗副作用的研究，让更多人在接种疫苗之前有更理性的认识。目前，英国已经向所有处于12岁到13岁的女孩开放这种疫苗，并正在计划将其延伸到男孩。
对于大部分第一次接触HPV疫苗的中国人来说，事先明确疫苗的效果和副作用，科学理性地接种，是良好预防的基本前提。疾病中心资深人士陶黎纳医生(网名“疫苗与科学”)则表示，HPV疫苗作为一种全新的疫苗在内地上市，相信疾控部门很快会有具体的操作指南出台。
希瑞适?誖在中国内地的成功上市，可能会带来的一个变化，就是改变人们对于疫苗的观念，即不再认为疫苗仅仅针对儿童，成人同样需要免疫保护。 健康时报2012年2月6日总第898期3版《宫颈癌疫苗何时落地中国》
2006年6月，佳达修以全票赞成通过了美国FDA的优先审批程序，成为第一个批准使用的HPV疫苗。2010年，HPV疫苗已在全球160多个国家批准上市。针对宫颈癌疫苗推迟上市的时间及原因，健康时报采访权威专家，呼吁疫苗尽快国内上市。
健康时报2013年7月25日总第1042期14版《四问宫颈癌疫苗》
为什么迟迟打不上?一是药物上市前必须要经过严格的临床研究;二是疫苗与药物不同，它的疗效是预防性的，不可能像药物那样几周或几个月就得到结果，更不能等一个人得了癌才证明疫苗是否有效。健康时报为广大读者答疑解惑。 健康时报2014年12月22日总第1180期3版《宫颈癌疫苗何时惠及中国女性》
HPV疫苗在中国缺席八年，阻碍疫苗上市最关键的原因，在于临床判断疫苗有效性的终点指标上，健康时报再次刊发焦点报道，直面核心问题，呼吁国家相关部门尽快修改疫苗审批标准，使HPV疫苗尽快上市。 健康时报2015年9月21日总第1251期23版《宫颈癌疫苗或年内获批》
2015年9月，记者从知情人士处获悉，随着国家食药监总局的新政出台，宫颈癌疫苗也有望在年底获批。葛兰素史克的“卉妍康”由于临床试验开始得较早，试验人群规模也更大，推测其临床试验结果已达到通过审批标准，短时间内将上市。
