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诱导肝癌细胞衰老,组合拳予以击破!中荷联合研究登《自然》杂志

2019-10-03 17:09:30来源:健康时报网|分享|扫描到手机
阅读提要:该研究通过CRISPR-Cas9基因敲除技术结合高通量化合物筛选,首次发现诱导TP53基因突变的肝癌细胞发生衰老进而特异清除肝癌细胞而对正常生长细胞无影响的肝癌精准治疗策略,创新性地阐述了“组合拳式”的肝癌治疗模式,有望为肝癌精准治疗提供新思路。

(健康时报网端记者 尹薇 上海交通大学医学院附属上海仁济医院 袁蕙芸)10月3日,顶尖国际期刊《Nature》(《自然》)在线发表上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新研究员团队与荷兰癌症研究所的合作的“诱导和利用肿瘤细胞弱点治疗肝癌”的研究成果。

该研究通过CRISPR-Cas9基因敲除技术结合高通量化合物筛选,首次发现诱导TP53基因突变的肝癌细胞发生衰老进而特异清除肝癌细胞而对正常生长细胞无影响的肝癌精准治疗策略,创新性地阐述了“组合拳式”的肝癌治疗模式,有望为肝癌精准治疗提供新思路。

时值新中国成立70周年之际,覃文新及其团队都很兴奋:“作为科研工作者,很高兴在这个特别的日子,以科研成果为祖国母亲庆生,希望未来造福中国千千万万的肝癌患者。”

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《自然》杂志网站截图

肝癌早期诊断困难,临床治疗方案缺少更多靶点

肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。最新流行病学统计数据显示,东亚和非洲撒哈拉以南地区是世界上肝癌高发区,而我国是肝癌 “重灾区”,全球每年大约新增肝癌病例85万例、死亡病例约80万例,其中中国的肝癌新增与死亡病例约占全球总数的一半。

原发性肝癌中85%-90%为肝细胞癌,对于早期肝癌,手术切除和肝移植仍是最为有效的治疗手段。然而,由于肝癌早期诊治困难,病情进展快、预后较差,大部分患者确诊时已失去了手术时机。

近十年来,随着基因组测序技术的高速发展和广泛应用,人们对肝癌基因组特性有了较为深入的了解,然而与肺癌常见的表皮生长因子受体突变等不同,肝癌的主要突变类型并不能直接作为有效的药物靶点,无成药性。在临床,非特异性的多靶点药物索拉非尼和乐伐替尼是中晚期肝癌患者的标准疗法,然而其临床疗效十分有限。

长期以来,针对细胞增殖特点研发的抗肿瘤化疗药物如氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇等,在杀死癌细胞的同时也杀死人体内增殖更新的正常细胞如造血系统细胞、小肠上皮细胞、毛发上皮细胞等,“杀敌一千,自损八百”,毒副作用严重,仅能非常有限地延长肿瘤患者的生存期。

新研究诱导肝癌细胞老化露出弱点,组合拳予以击破

据肿瘤研究所覃文新研究员介绍,该研究团队与荷兰癌症研究所René Bernards教授实验室合作,利用肝癌细胞的自身特点(如TP53基因突变),虚实交替打出组合拳:第一招“虚招”利用肿瘤细胞存在的特异突变,将其特异地诱导到某种特定状态如细胞衰老状态,使肿瘤细胞露出“破绽”,而对人体内其它增殖的正常细胞没有影响或影响较小;接下来的类似拳击中组合拳的第二招“实招”,根据该弱点进行药物筛选,精准地将衰老的肿瘤细胞清除掉。

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作者提供“分步式”肝癌精准治疗策略

该研究已证实,目前在肝癌动物模型中已经发现CDC7抑制剂和mTOR抑制剂联合能显著抑制肝癌进展,其作用显著优于非特异性的多靶点药物索拉非尼。目前CDC7抑制剂和mTOR抑制剂均已处于临床试验阶段,有望为肝癌精准治疗提供新方法。

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覃文新研究员率团队分析研究结果。叶佳琪/摄

René Bernards教授、Leila Akkari助理教授和覃文新研究员为文章共同通讯作者,仁济医院上海市肿瘤研究所王存博士、金浩杰博士与荷兰癌症研究所Serena Vegna博士、Bente Benedict博士为共同第一作者,仁济医院上海市肿瘤研究所为第一单位。该研究得到了来自欧洲研究理事会、国家自然科学基金委员会等多项基金的资助。

(责任编辑:孙宝光)

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