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获诺贝尔奖前 媒体是这样报道屠呦呦的

2015-10-06 10:56:57来源:健康时报网|分享|扫描到手机
阅读提要:2015年10月5日,中国女科学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学与医学奖,这是中国人第一次将科学类诺贝尔奖收入囊中。屠呦呦以发明青蒿素而闻名,此次获奖理由也正是因为其发现了治疗蛔虫寄生虫新疗法。

2015年10月5日,中国女科学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学与医学奖,这是中国人第一次将科学类诺贝尔奖收入囊中。屠呦呦以发明青蒿素而闻名,此次获奖理由也正是因为其发现了治疗蛔虫寄生虫新疗法。

在获奖之前,可能很多人都不知道屠呦呦这个名字,这就来看看在获诺贝尔奖前,媒体是怎样报道屠呦呦的吧!

2011年,在成为首位获得“美国诺贝尔奖”拉斯克奖的中国人后,屠呦呦在接受媒体采访时表示,青蒿素的发现,是团队共同努力的成果,这也是中医走向世界的荣誉。

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2011年,屠呦呦获得“美国诺贝尔奖”拉斯克奖

屠呦呦还清楚地记得,自己当年参与的研究工作,是一场“军民大联合的项目”。

“当时大家都是很协作,不分彼此的。”这位耄耋之年的科学家回忆说。

1967年5月,为了研发抗击疟疾的药物,中国启动了一项名为“523项目”的秘密军事科研任务。有来自全国60多个单位的500名科研人员参加,屠呦呦就是其中的一员。

作为全球流行的重大传染病之一,疟疾在数千年的人类历史中一直是一片挥之不去的阴影。世界卫生组织(WHO)的数据显示,目前占世界人口一半的大约33亿人处于罹患疟疾的危险之中,每年约发生2.5亿起疟疾病例和近100万例死亡。当疟疾的致病原虫以蚊子为媒介进入血液之后,它不仅会引起发烧、头痛和呕吐,而且会通过中断体内关键器官的血液供应,很快威胁到患者的生命。

19世纪,法国化学家从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁。随后,科学家人工合成了奎宁,又找到了奎宁替代物——氯喹。20世纪50年代,WHO启动了一场旨在根除疟疾的计划,通过氯喹类药物的大范围使用,疟疾疫情的确得到了有效的控制。但药物滥用却引发了新的问题:进入60年代后,在很多地方,疟原虫产生了抗药性,疾病治疗陷入了困境。

中国科学院上海药物所研究员李英在一篇文章中回忆说,1964年,美国出兵越南后,越美双方都因疟疾造成严重减员,双方都开始寻求治疗疟疾的全新药物。其中,美方为了解决问题,联合英、法、澳大利亚等国的研究机构,开展新抗疟药的研究;越方则寻求中国帮助,按1967年5月23日的成立日期,代号为 “523”的绝密项目应运而生。

这一诞生于“文革”初期的科研项目带有浓郁的时代特色:“全国523小组”由当时的国家科委、国防科工委、中国人民解放军总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院6个部门组成,北京、上海、广州、昆明、四川、广西等地区还专门成立了“523办公室”。

由于处于“文革”时期,部分资深科研人员只能“靠边站”,1969年,当时还是中医研究院初级研究员的屠呦呦被任命为“523项目”研究组的组长。

“我当时是很下意识地接受了组织交给我的任务。”在美国媒体的一次采访中,屠呦呦说。

现任中国军事医学科学院微生物流行病研究所教授周义清也参与了“523项目”。他回忆说,“523项目”分两个组开展抗疟药开发工作:一个是西药组,另一个是中药组。中药组既有科研人员,又有中医,许多赤脚医生在全国各地到处收集民间药方。1970年之后,由于中国已能生产并向越南提供复方化学抗疟药,抗疟药生产供应已不那么紧迫了,项目重点遂转向传统中草药。

当时,39岁的屠呦呦遵循毛泽东主席“中医药学是一个伟大的宝库,应当努力发掘加以提高”的指示,开始着手从中草药中发现新的抗疟药。她查阅了大量的古代医学书籍和民间的药方,寻找可能的配方。几年时间,她“几乎把南方的老中医都采访遍了”。

青蒿就是在这样的情况下进入了她的视野。这种一年生草本植物在两千年前的中国古医书中就有入药的记载。在公元340年间,东晋医书《肘后备急方》中记录了一个“治寒热诸疟”的药方,“青蒿一握,以水二升渍, 绞取汁,尽服之”。

两年的时间里,屠呦呦和她的研究组收集了2000多个类似的药方,从包括青蒿在内的200种草药中获得了380多种提取物。很快,他们开始在感染疟疾的老鼠身上进行实验,评估这些提取物的确切药效。

所有的作者和研究人员都隐去了名字

直到今天,西方科学界对中国这个40多年前的研究项目仍然充满好奇。在与中国“523项目”同期的研究中,美国的科研人员筛选了20多万种药物,但始终没有在氯喹类药物之外取得新的发现。

不过,因为特殊的历史,“523项目”只有少数几篇相关论文得以发表,很多研究的细节至今仍笼罩在神秘的气氛中。

同样参加了“523项目”的李英回忆说,当时,研究人员都知道,要解决抗药性的疟疾,最关键的问题是要寻找与已知抗疟药结构完全不同的有效化合物。研究人员从中药常山和仙鹤草中都找到了对疟疾有治疗作用的提取物,但它们或者毒性大、副作用剧烈,或者治疗不彻底、病情复发率高,都无法达到理想的效果。

屠呦呦却把目光转向了青蒿。她的研究小组在大量实验后发现,一开始,青蒿对疟疾的抑制率相对较高,能达到68%。可在之后的重复实验中,这一药效却没有重复出现。

回忆起古人的记载中并没有采用传统的煎煮方法,而是将青蒿泡在水中后“绞取汁”,屠呦呦突然意识到,高温煮沸的过程可能会破坏有效成分的生物活性。为此,她重新设计了提取过程,将原来用作溶液的水替换为沸点较低的乙醚,这才获得了更有效果的提取物。

为了确定药物对人类的有效性,她和研究组的成员甚至充当了第一批志愿者,“以身试药”。

“我们需要尽可能快地证明这种好不容易发现的治疟药物的临床效果。”回忆起当年的行为,屠呦呦说。

1972年3月举行的“523项目”会议上,屠呦呦在主题演讲中报告了这种被命名为191的中性植物提取物。其后,关于青蒿的研究不断取得进展。屠呦呦小组的研究员倪慕云和钟裕容成功获得了提取物的结晶“青蒿素II”,两年后的一次座谈会上,屠呦呦第一次公开提出了青蒿素II的分子式。

其他研究组也有了同样的进展。山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作提取了抗击疟疾的有效单体“黄花蒿素”,云南省药物研究所也获得了同样有效的“黄蒿素”。直到1974年年初,北京、山东、云南三地所提取的药物才被初步认为是“相同的药物”。

这些同步进行的研究在40年后的今天引发了成果归属的巨大争议,可在那个讲究集体的年代,一切似乎都合情合理。1979年,当关于青蒿素的第一篇英文报道发表时,所有的作者和研究人员都隐去了自己的名字。当时,已有2000名疟疾患者得到了这一全新药品的医治。小规模对比研究显示,相比于之前国际通用的氯喹类药物,青蒿素的药效更快,而且没有副作用。

“当年就是这样,只要事情做成了就很欣慰。”屠呦呦说。

“荣誉属于中国科学家群体”

相比庞大的“523项目”,屠呦呦个人更加不为人所知。简历上的信息只有寥寥数语:1951年考入北京大学医学院药学系,毕业后分配工作至卫生部中医研究院,1979年,任中国中医研究院中药研究所副研究员,6年后,55岁的她成为中国中医研究院中药研究所研究员。

在老同学的回忆中,人们才能找到这位科学家更为清晰的形象。她小时候长相“蛮清秀”,梳着麻花辫,可生活上却特别粗线条。上学的时候,她的箱子常常收拾得乱七八糟;结婚之后,她家务事不太会做,买菜之类的事都要丈夫帮忙。有一次坐火车外出开会,她想在中途停靠的时候下车走走,结果竟然忘了按时上车,被落在了站台上。

除此之外,在公开的资料中,除了几位同样参与“523项目”的研究人员,很少有人会提起屠呦呦。即使青蒿素的研究曾经获得国家发明二等奖,并且在中国香港和泰国都获了奖,也很少有人去探究,这些“集体荣誉”的背后,每一位研究人员的努力。

终于,拉斯克医学奖的评选将这位年迈的科学家第一次推向了幕前。两周前,当评选结果刚刚揭晓时,记者们在很长的时间内,竟然完全联系不到这位从未引人注意的学者。

北京时间2011年9月24日2时,81岁的屠呦呦登上了2011年度拉斯克医学奖的领奖台。这一奖项始于1946年,共有基础医学、临床医学和公众服务三个奖项,旨在表彰在医学领域作出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员。屠呦呦获得了本年度的临床医学研究奖,这是迄今为止中国生物医学界获得的世界级最高奖项。

斯坦福大学教授、拉斯克奖评审委员露西·夏皮罗为屠呦呦致颁奖词。她说:“屠呦呦的这一发现,缓解了亿万人的疼痛和苦恼,在100多个国家拯救了无数人的生命,尤其是儿童的生命。”她同时称赞,青蒿素的发现很大程度上归因于屠呦呦及其团队的“洞察力、视野和顽强信念”。

在这位美国科学家的右侧,来自中国的屠呦呦与另外两位获奖者并排坐在主席台上,背后立着一面五星红旗。

当屠呦呦走上主席台,发表自己的获奖感言时,这位头一次面对公众的科学家并没有露出太多表情。她摘下自己的老花镜,拿起准备好的稿子认真念道:“在青蒿素发现过程中,古代文献在研究最关键时刻给予我灵感,……相信努力开发传统医药必将给世界带来更多的治疗药物。”

“屠呦呦教授是一个很优雅的人,总是保持笑容。”拉斯克基金的负责人评价说。

《纽约时报》援引世界卫生组织的评论,称赞青蒿素是消灭疟疾的“首要疗法”;著名学术期刊《细胞》则刊文指出,在基础生物医学领域,许多重大发现的价值和效益并不在短期内显现。但也有少数,它们的诞生对人类健康的改善所起的作用和意义是立竿见影的,“由屠呦呦和她的同事们一起研发的抗疟药物青蒿素就是这样的一个例子”。

在第一次由个人获得的荣誉中,屠呦呦获得了25万美元的奖金,以及一个象征战胜疾病和死亡的萨莫色雷斯有翅胜利女神像。当然,也有争议随之而来,有不愿意透露姓名的“知情者”说,将集体功劳归于一人,“不公平也不合理,与历史不符”。

讲求集体的时代已经过去了,可对于屠呦呦,似乎并非如此。“这个荣誉不仅仅属于我个人。”在最近一次接受采访时,屠呦呦说,“这是中医中药走向世界的一项荣誉。它属于科研团队中的每一个人,属于中国科学家群体。”

而关于青蒿素,一直争议不断,2008年科学时报曾经采访主持并参与青蒿素结构测定和人工全合成的周维善院士,来看看关于青蒿素的那些 尘封往事:

疟疾是危害人类最大的疾病之一,人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物,一是法国科学家19世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁,二是我国科学家20世纪70年代从青蒿中提取的青蒿素。2001年,世界卫生组织(世卫组织)向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

其实,从最早的克隆鱼、人工合成牛胰岛素到青蒿素的发现……中国科学家曾经在艰苦的岁月中作出过世界级水平的杰出贡献。青蒿素项目诞生于“文革”时期,中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士主持并参与了青蒿素结构测定和人工全合成。

中国科学院院士周维善等讲述一段尘封往事:

青蒿素结构的测定与全合成经过

2008年3月,在接受美国《科学》杂志采访时,中国卫生部部长陈竺院士将“平等对待西医和传统中医”作为中国卫生保健政策的三大支柱之一。今年8月,陈竺在视察中国中医科学院时表示:促进中医发展已成为国家战略选择。

其实,从20世纪初开始,中国的科学家们已经用现代科学的方法研究中草药的化学成分结构及反应机理。其中一个最著名的例子就是抗疟疾青蒿素药物的研制,这是我国唯一被世界承认的原创新药。2001年,世界卫生组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。

周维善说:“青蒿素系列药物的研制是一个非常复杂的系统工程,有众多研究人员的参与,不是任何一个单位或个人可以包打天下的,别人做了许多工作,我只是做了其中一部分化学基础研究。”

与人类历史一样漫长的疾病

作为一种古老的疾病,人类对疟疾的记载已经有4000多年历史。

公 元前2700年,中国的古典医书《黄帝内经》描述了疟疾的相关症状:发热、寒颤、出汗退热等。公元前4世纪,疟疾广为希腊人所知,因为这种疾病造成了城邦 人口的大量减少,古希腊名医希波克拉底记录了这种疾病的主要症状,之后,文献中出现了众多的疟疾记录和农村人口减少的情况;到公元3~4世纪,印度古代医 学经典《苏斯鲁塔集》认为,疟疾的发热病症与某种昆虫的叮咬有关。

疟疾的传播非常广泛,中国古代称之为“瘴气”,意大利语中疟疾“mal’aria”的意思是“坏空气”(bad air),表明中西方对这种疾病有大体相同的认识。人类对付疟疾的药物分别源于两种植物——青蒿和金鸡纳树。

青蒿在中国民间又称作臭蒿和苦蒿,属菊科一年生草本植物。中国《诗经》中的“呦呦鹿鸣,食野之蒿”中所指之物即为青蒿。早在公元前2世纪,中国先秦医方书 《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载;公元前340年,东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中,首次描述了青蒿的退热功能;李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

金鸡纳树的来源则可追溯到17世纪。传说中,大约在1639年,西班牙驻秘鲁总督的夫人钱昶 (Chinchón)伯爵患上一种发热病,秘鲁的印第安人送来一种由常绿树树皮磨成的粉末,她服用后奇迹般地康复了,伯爵夫人便将这种树皮引入欧洲;18 世纪,为纪念伯爵夫人,瑞典博物学家林奈以她的名字正式命名这种树,即金鸡纳树。

疟疾对世界的危害实在太大,各地的科学家们开始致力于解开植物治疟的秘密。1820年,法国化学家皮埃尔-约瑟夫·佩尔蒂埃和约瑟夫-布莱梅·卡旺图合作,从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁,但当时还不知道这种物质的化学结构。1907年,德国化学家P·拉比推导出奎宁的化学结构式;1945年,美国化学家罗伯特·伍德沃德和其学生威廉姆·冯·多恩合作,首次 人工合成了奎宁,虽然他们的合成方法因昂贵而无法实现工业化,但这是有机化合合成历史上一个里程碑式的进步。

20 世纪初,绝大多数奎宁来源于印度尼西亚种植的金鸡纳树。在第一次世界大战中,德国的奎宁供应被切断,从而被迫开始研制奎宁的替代物或简化化合物。1934 年,德国拜耳制药公司的汉斯·安德柴克博士研制出一个结构简化但药效依然很好的奎宁替代物——氯喹。之后,氯喹药物成为抗击疟疾的特效药。

第 二次世界大战期间,印度尼西亚的植物被日本人控制,加之得不到德国生产的氯喹,在北非和南太平洋岛屿上作战的美国兵力受到疟疾的沉重打击,美国政府极为紧 张。这时,他们从被俘获的印尼士兵身上搜到白色药片,美国科学家因此合成出氯喹。二战结束前,美国生产了几吨重的氯喹药物。

人类与疟疾的战斗可歌可泣,20世纪,4位科学家因与疟疾相关的研究而获得了诺贝尔化学奖以及生理学或医学奖。

但是,在人类进步的同时,这种疾病也在演化。

一株救命草

第二次世界大战结束后,引发疟疾的疟原虫产生了抗药性;20世纪60年代初,疟疾再次肆疟东南亚,疫情难以控制。科学家们重整旗鼓,开始寻找对付这种疾病的新药。在这股新浪潮中,传统中药青蒿脱颖而出。

周维善说,青蒿是一株救命草。找到它的人,是中国中医研究院研究员屠呦呦和她的同事们。

1961年5月,美国派遣军队进驻越南,越南战争爆发。交战中的美越两军深受疟疾之害,减员严重,是否拥有抗疟特效药,成为决定战争胜负的关键。美国投入巨额资金,筛选出20多万种化合物,但没有找到理想的药物。越南则求助于中国。

1967年,在毛泽东主席和周恩来总理的指示下,一个旨在援外备战的紧急军事项目启动了。因为启动日期是5月23日,项目的代号被定为“五二三项目”,这是一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目,60多个单位的500名科研人员参与,屠呦呦是其中一位。

1969年1月,屠呦呦以中医研究院科研组长的身份,参加了“五二三项目”。

此前,国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药,没有令人满意的结果。屠呦呦决定从系统整理历代医籍开始,也四处走访老中医,她整理了一个640多种包括青蒿在内的草药《抗疟单验访集》。

但在最初的实验中,青蒿的效果都不是最好的。她再次翻阅古代文献,《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话引起了她的注意:“青蒿一握,以水二升渍,绞取 汁,尽服之。”原来青蒿里有青蒿汁,它的使用和中药常用的煎熬法不同。她用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物,1971年10月4日,她 在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%。

1972年3月,屠呦呦在南京召开的“五二三项目”工作会议上报告了实验结果;1973年,青蒿结晶的抗疟功效在云南地区得到证实,“五二三项目”办公室于是决定:将青蒿结晶物命名为青蒿素,作为新药进行研发。

“最有效的抗疟药”

今天,疟疾仍然是危害人类最大的疾病之一,全世界每年有5亿人罹患此病,100多万人因此死亡。

“青蒿是一种作为青蒿素来源的中药植物,用于生产最有效的抗疟药物。”2007年3月12日,世卫组织在发表专著《青蒿种植与采集指南》的新闻稿中如是说。

由于疟原虫抗药性的形成,如今40%的世界人口处于罹患对其他药物具有抗药性的风险之中。2001年,世卫组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法,到2007年,“在需要以青蒿素为基础的治疗的76个国家中,有69个已采纳世卫组织使用这一疗法的建议。这些治疗药物的提供仍然未达到需求。在全世界估计需要以青蒿素为基础的联合疗法的6亿患者中,只有约8200万人正在通过公共部门的销售系统(占发展中国家抗疟药销售的90%)获得治疗。”

青蒿素结构和全合成的实现,为青蒿素衍生药物开发奠定了基础,但其本身由于工艺复杂、成本太高而不能投入生产。世界上青蒿素药物的生产主要依靠中国从野生和栽培的青蒿中提取,但青蒿中青蒿素的含量只有0.1%~1%,非常低。专门种植青蒿也占用了大量土地。

科学的方法可以提高青蒿素的产量,2005年10月,周维善联合洪孟民、金国章等7位中国科学院院士,联名致信中国科学院,呼吁加强青蒿素衍生物合成及其化 学结构优化合成的研究:“中国企业参与国际青蒿素类药的竞争,唯一的办法是创新技术,通过申请专利保护自己的知识产权,保障自己在国际市场上的优势,争取与国际制药企业同台竞争的地位。”

他们呼吁,加强发展中药青蒿、青蒿素及其衍生物的科学技术研究,使其在资源、化学、新用途和复方抗疟药 等方面不断创新以继续保持国际领先地位,并推进青蒿素类药科技成果的产业化、国际化发展,使青蒿素产品在较短时间里争回我国青蒿素在国际市场应有的地位, 为发展中医药事业作出贡献。

如今,85岁的周维善已经不在科研的第一线了,但青蒿素仍然是萦绕在他心中的一份牵挂,他说:“青蒿素的原料很短缺,生物化学是解决方法之一,要继续做研究。”(作者:王丹红 来源:科学时报 发布时间:2008-12-1 有节选)

  而关于青蒿素的研究,您肯定也有不少疑问,来看看在2011年广州日报是如何报道的吧!

9月23日(编辑注:本文撰写时间为2011年),81岁的屠呦呦面带笑容地站上了美国纽约拉斯克奖的领奖台,她用双手捧起了沉甸甸的奖杯,这是中国科学家首次获得这一国际医学大奖。屠呦呦是中国中医研究院终身研究员、青蒿素研究开发中心主任。

被称为“东方神药”的青蒿素每年都在挽救全世界无数人的生命,拉斯克基金会将临床医学研究奖颁给屠呦呦,以表彰其对治疗疟疾药物——青蒿素的研究贡献。站在奖台上的屠呦呦说:“青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物。”

获此大奖让此前默默无闻的屠呦呦震惊了中国医学界,也让常人所不知的青蒿素研究进入了大众视野。在30多年前医疗技术条件落后的中国,为何能发明出全球领先的抗疟疾药?

对于屠呦呦获得拉斯克奖,李国桥一点也不觉得意外。李国桥是广州中医药大学教授、国际著名疟疾专家、青蒿素发明获奖人之一、多个青蒿素复方的发明人。

李国桥回忆说,去年底,有位美国知名的医学教授推荐他填写一些表格,用于申报拉斯克奖,表格的最后有一个问题是:“如果你获得了这个奖,你认为还有谁应该获奖?”

李国桥当时填了两个人,第一个是屠呦呦,第二个是罗泽渊。2011年拉斯克奖日前揭晓,屠呦呦获奖,从而成为该重要奖项历史上第一名获奖的中国科学家。

李国桥落选,当初推荐他的美国教授向他解释:“当时推荐了两个人,但最后只定了一个人。”

迄今为止,全球共有超过300人次获得拉斯克奖,其中有80位在后来获得了诺贝尔奖,因而,拉斯克奖被视为诺贝尔奖的风向标。屠呦呦获奖,证明国际社会承认中国人发明了青蒿素,也让那段已被尘封的历史重新展现到了世人面前。

尘封的“523项目”

南方的恶性疟疾在中国古籍中被称为“瘴气”,历来让人闻风丧胆。但中国开始大张旗鼓地进行抗疟疾的研究,源于一场秘密的援外任务。

1964年,越南战争爆发,当时越南常年恶性疟疾流行,越南和美国两军都因疟疾严重减员。越南领导人向中国求援,希望中国帮助他们解决这一难题,我国领导人答应了这一请求。此后,代号为“523”的疟疾防治药物研究项目正式展开。

原全国523领导小组办公室副主任张剑方今年已85岁高龄,但他精神矍铄,对523项目的众多细节记忆清晰。他回忆说,1967年5月23日,国家科委和人民解放军总后勤部召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”。

今年已73岁的施凛荣是当年523领导小组办公室的助理员,他当时作为军事医药科学院的工作人员参与该项目。项目由军队抓,管理上比较严格,所有参与人员必须一心一意搞研究。

施凛荣说,523项目持续了13年,聚集了全国60多个科研单位,参加项目的常规工作人员有五六百人,加上中途轮换的,参与者总计有两三千人之多。

屠呦呦首用乙醚提取

李国桥从1964年就开始了针灸治疗疟疾的课题研究,1967年,他被点名组织一个针灸小组,加入523项目。随后,李国桥带着小组成员深入疟疾高发地区进行治疗。为了检验针灸治疗的效果,李国桥还主动叫护士把疟疾病人的血注入他的体内,故意让自己感染。

李国桥在自己身上进行了连续4天的针灸治疗,直到脾脏、肝脏肿大,全身高烧、陷入险境,才停止了在自己身上做实验。李国桥说:“想摸索一下,通过实验我彻底死心了,针灸没办法治疗疟疾。”此后,李国桥加入了中草药组的研究。

1969年,时年39岁的屠呦呦以中医研究院科研组组长的身份加入523项目。屠呦呦与同事一起查阅了大量药方,从中找出了出现频率较高的抗疟中草药或方剂,其中,青蒿提取物有明显的抗疟效果,对鼠疟原虫曾有过60%~80%的抑制率。

1971年下半年,屠呦呦从东晋葛洪所著的《肘后备急方》一书中受到了启发。书中记载了“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”的内容,屠呦呦由此认为高温有可能对青蒿有效成分造成破坏,从而影响疗效。于是,她降低了提取温度,由乙醇提取改为用沸点更低的乙醚提取,结果发现,乙醚提取法的提取物对于鼠疟和猴疟的抑制率均达到100%!

张剑方主编了《迟到的报道——五二三项目与青蒿素研发纪实》一书,书中记录了中国发明青蒿素的不少内幕。该书称,1972年3月,全国523办公室在南京召开中草药专业组会议,屠呦呦作为中医研究院中药研究所的代表,报告了青蒿对鼠疟原虫近期抑制率可达100%的实验结果,引起全体与会者的关注。参与523项目的云省药物研究所和山东省中医药研究所的工作人员开始着手利用当地的植物资源,分别开展分离有效单体的研究。

张剑方说,屠呦呦的研究对其他单位有启示作用。北京中药所在老鼠和猴子身上做了实验,效果不错。屠呦呦在一次会议上介绍了情况,云南的研究人员听后深受启发,很快就从当地的黄花蒿中提取了青蒿素,并投入了临床。

堪比“两弹一星”

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当年国家科委的奖励

云南省药物研究所的研究人员罗泽渊在云南大学的校园内发现了苦蒿,特意采集了一些带回研究所。后经石油醚、乙醚等提取出了黄蒿素,未发现对心肝有明显损害,“而且临床效果很好”。

由于李国桥小组连续7年在海南、云南等地治疗恶性疟,有丰富的临床经验,全国523项目办公室决定把云南药物所提取的黄蒿素交由李国桥小组做临床实验。“我们于1974年10月~12月,先后用黄蒿素治疗疟疾18例,初步结果表明,黄蒿素对疟原虫的毒杀效果快于氯喹。”李国桥说,氯喹是当时美国人研制的抗疟疾药,药效不明显。

此后,经过两年的三次“大会战”,广东、江苏、四川等地用青蒿素和青蒿简易制剂临床治疗疟疾2000例,其中青蒿素治疗800例,有效率100%;青蒿素简易制剂治疗1200例,有效率在90%以上。

李国桥说,一系列的实验证明青蒿素是好药,上级要求必须要用最快的速度研发新药。新药于1975年研制成功,并于1979年通过全国鉴定。

这是一场长达13年的艰苦长跑。施凛荣说,当时是特殊时期,其他项目都停了,只有“两弹一星”和523项目没有停。“大家不为名利,一心工作,跟现在不一样。发明青蒿素是一场接力赛,当时一有成果,大家就马上拿出来分享。”李国桥说。

从上个世纪90年代末以来,青蒿素作为治疗疟疾的一线药物挽救了无数生命,其中大部分是生活在全球最贫困地区的儿童。

名利浮现,争议不断

据张剑方透露,1979年召开了关于青蒿素的全国性鉴定会议,确定了6家发明单位和49家协作单位。卫生部向国家科委评奖委员会写了报告,国家奖励了5000元。

张剑方说,5000元在当时很值钱。中医研究院分得了2200元,广州中医药大学分得了400元,其他一些单位也得了奖金。他们在报纸上发表文章,向全世界发布了青蒿素的发明成果——那时还没有专利制度。

但有关青蒿素发明和利用的争论从来都没有平息过,这让张剑方感觉很为难。张剑方说,其中一家发明单位用所有发明单位共有的研究资料单独向卫生部申请了新药证书。此事引起了一场不小的风波,另外几家发明单位向国家科委、卫生部和国家医药管理局写报告抗议,后来还打了官司,但最终不了了之。

张剑方发现,最近有学者写文章暗指青蒿素是屠呦呦研究小组的另一名成员提取出来的。“这一点本身就争论得很厉害”。为此,北京大学有一个研究生花了很多时间研究青蒿素的发展史。

一人获奖背后的声音

对于美国将拉斯克奖仅颁给屠呦呦一人, 张剑方说他“很难办”。

“美国人给中国人一个奖,这是好事。当时西方不承认,现在承认了,只要承认是中国发明的,我就高兴。但另一方面,我觉得只颁给一个人,有些不合适。美国的颁奖制度跟我们不一样。我们的颁奖制度是先征得基层同意,然后一层层上报,先报到市里、省里,再报到国务院。这次美国人颁这个奖,事先国家科委、卫生部可能都不知道。”

“这个奖不是我报的,也没有征求我的意见。我还是赞成国家科委批的发明单位获奖。”张剑方说,“我希望中国医务工作者不但能得这个奖,还能得诺贝尔奖。屠呦呦可以得奖,她有一定的贡献,但我不赞成她一个人得奖,我赞成国家科委批准的发明单位都应该得奖。如果只是她一个人得奖,整个523项目组的人都不会同意。”

“有人说争论反映了中国人的劣根性,其实不是这么回事。中国人得奖我很高兴,但是只是屠呦呦一个人得奖,感觉不公平。”施凛荣说,去年底,他与张剑方联名向诺贝尔评奖委员会写信表达了这样的观点。

对于中国医学界的争论,屠呦呦一直没有正面回应。

美国专家:屠呦呦获奖实至名归

屠呦呦能获拉斯克奖,与美国国立卫生研究院的两位科学家米勒·路易斯和苏新专的大力推荐有直接关系。

有业内人士称,2007年,米勒·路易斯和苏新专特意来中国调查了青蒿素的研究历史,并写了《青蒿素:源自中草药园的发现》一文。对于美国人为何将拉斯克奖颁给屠呦呦,身在美国的苏新专接受了本报记者的独家专访。以下是他的主要言论和观点。

拉斯克奖评奖委员会共有24名评委,他们都是美国人,其中半数是诺贝尔奖获得者,都是知名科学家。最终的评奖结果由这24名评委投票决定。

我已经听说这个奖颁给屠呦呦一人引发了争议。从发明到临床应用,青蒿素的研制肯定凝聚了一大批科学家的功劳——包括李国桥,他的贡献也很大,他通过40年的持续工作推动了全世界对青蒿素的认可。523项目是一个庞大的计划,有很多人做了贡献,这毋庸置疑。

但此次评奖关键看三个方面:一是谁先把青蒿素带到523项目组。二是谁提取出有100%抑制力的青蒿素。三是谁做了第一个临床实验。

屠呦呦第一个把青蒿素引入523项目组,第一个提到100%活性,第一个做临床实验,这三点中的任何一点都足够支撑她得这个奖。

美国人颁奖,注重科学发现的思维,而不在乎是谁做的。美国人不会把奖颁给一个具体做事的人,而会颁给告诉你做这件事的人,这与国内的标准不一样。也许有其他人在屠呦呦的小组里做过实验,某种意义上他才是亲手做这件事情的人,但他是屠呦呦的手下,实验的想法是来自屠呦呦的。

总之,这是个争论不休的问题。大家都有贡献,但关键得看谁是最初的贡献者。科学总是一步步地往前走,不可能让所有有关的人都获奖。

如果把诺贝尔奖颁给屠呦呦,这对中国人的贡献绝对是一个正面的肯定。青蒿素实在太重要了,每年都救了几百万人的性命。(作者:何涛 来源:广州日报 2011年9月26日刊发,有节选)

  在屠呦呦获奖前,其贡献和名字少有人知,而中国的科学家们也曾经为她的研究成果呼吁,其中就包括饶毅,这是饶毅、黎润红、张大庆三人于2011年8月22日的文章,其中对于屠呦呦教授关于青蒿素及张亭栋教授关于三氧化二砷治疗白血病的研究成果进行了评价。

饶毅:中药的科学研究丰碑

在中国使用了上千年的传统药物,能否改善现代人类的健康?在中国,有些人可能不认为只是问题,而在中国以外的世界,中药尚未成为主要的药物来源。

对于中药,有两种截然相反的极端思潮。一种认为中药在现代医学进入中国以后毫无作用,另一种认为中药不能按照现代科学标准来评判、而有中药特殊的标准。

青蒿素和三氧化二砷的发现,非常清晰地肯定中药仍有益于人类,一个古老的传统还含有很大的潜力改善健康。

回顾对它们的研究过程,可以看到极端思维的错误,而理性的思维,常常看起来是中间道路,却是合理的、也是进步的必由之路。青蒿素和三氧化二砷两项工作都是以现代科学的方法,遵循现代科学的标准。他们经受了时间的考验、并挽救了无数儿童和成人的生命。

两个药物都来源于中药,而且碰巧是两位年龄接近的科学家于1970年代初期发现。在大型“523任务”研究抗疟疾药物过程中,中医研究院中药研究所的屠呦呦是发现青蒿素的代表性人物。在以个体科研小组模式自由探索性地研究中药抗癌作用过程中,哈尔滨医科大学第一附属医院的张亭栋是砒霜中三氧化二砷对白血病治疗作用的主要发现者。

在屠呦呦之前,陈克恢曾于1920年代在北京协和医学院短期工作,期间用中药做出重要发现,特别是他对麻黄素功能的研究,闻名中外。在到协和工作以前,陈克恢留学美国留学获得很好的科学训练。在协和工作以后又回到美国,在学术界和药物工业界,特别是药理学界,陈克恢蜚声国际。

1950年代后中国闭关锁国二十多年。在北京工作的屠呦呦和哈尔滨工作的张亭栋都没有可以和陈克恢相比的训练背景。他们分别在1950年代就读于北京医学院(现北大医学部)和哈尔滨医科大学,他们在从事关键发现时期的工作条件也远非理想。1960年代中后期和1970年代初期,中国正在“伟大的无产阶级文化大革命”热潮中,是中国历史上奇特的阶段。在经历了有些中国人把人斗人的劣根性发挥到淋漓尽致的几年、在将中国科学院和大学有经验的科学家和教授纷纷被批斗、关牛棚和靠边站后,到1970年代初,大学、科研机构很多人都无所事事,甚至每天工作时间主要是看只有4版的《人民日报》等报刊,有些女科学工作者当时也加入上班打毛衣的行列,科研经费和科研课题更是很少。在这样的时代背景下,竟然有人做出重要的发现,而且堪称中国近代可能最重要的两项药物发现,其记录迄今未被大量投资药物开发的今天中国医药界所超越。

肯定和认可屠呦呦和张亭栋的工作,回顾他们的工作,不仅对于他们有意义,而且本文希望能够刺激其他人更仔细的研究、以期总结有益的经验和值得汲取的教训,促进今后中国的医药更快更好的研究和对自然的有效探索。

青蒿素和屠呦呦

现在不少人知道青蒿素(artemisinin)的作用。它是起效最快的抗疟药,可以在一线使用,也是在对其他常用药物如氯喹出现抗药性情况下,可以改用的药物。当然,青蒿素并非无缺点,也不是可以替代所有其他抗疟药的唯一药物。但是,它确实治疗了很多病人,有时起到了起死回生的作用。在结构上,青蒿素完全不同于其他抗疟药,是全新的一类药物,迄今国内外仍然试图寻找更好的衍生物,以便改进疗效、减少抗药性。在科学上,青蒿素作用的机理,迄今尚未完全阐明,仍然是研究的问题。

对于青蒿素的发现,知道的人也不少,但有较大争论。主要的一个问题是,屠呦呦是否可以作为其代表人物。

“523”任务,是毛泽东主席和周恩来总理,应越南的要求、也考虑中国南方的疟疾问题,而开始的全国性抗疟研究计划。其组织起始为1967年5月23日,那是文革中开会都怕找不到安稳地方的时代。组织的主要协调办公室一直在军事医学科学院。参与的单位遍布全国很多地方,北京、上海、云南、山东…,人员至少几百人。毫无疑问,这是一个大规模合作项目,其中有很多人的集体起了作用。但是,是否有代表人物?谁是代表人物?

1930年出生的屠呦呦,1951年至1955年就读于北京医学院药学系生药学专业,其后分配到中医研究院工作。她仅有大学本科学位,于1969年被召集加入“523任务”。

“523”计划分成几个部分,分别制造已有西药的仿造品、衍生物,从中药中寻找抗疟药,制造驱蚊剂。在中药里面,不同课题组试了很多中药,包括药效较强、但副作用较大的常山。不仅古代中药书上,就是50年代和60年代,中国民间都有使用青蒿的记录。中医研究院中药研究所屠呦呦课题组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药,共808个,其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物有60%~80%的抑制率,但不稳定。屠呦呦给课题组提供了筛选了多个中药的清单(矿物药:黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等;动物药:鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等;植物药:地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等)。屠呦呦课题组也观察到青蒿的效果,但水煎剂无效、95%乙醇提取物效价仅30-40%。1971年,屠呦呦本人的一个关键作用是提出用乙醚提取青蒿,其提取物抗疟作用达95-100%,这一方法的提出立即导致发现青蒿的高效性。1972年3月,屠呦呦在南京523任务的会议上报告这一结果,获得大家注意,但并未成为唯一的重点,会议总结时组织者建议“鹰爪要尽快测定出化学结构,并继续进行合成的研究;仙鹤草再进一步肯定有效单体临床效果的基础上,搞清化学结构;青蒿、臭椿等重点药物,在肯定临床效果的同时,加快开展有效化学成分或单体的分离提取工作”。

屠呦呦课题组工作其后集中于青蒿。倪慕云先试图获得青蒿中的活性化合物,以后钟裕蓉成功地获得青蒿素结晶,她们取得分子式。由屠呦呦课题组成员携带青蒿素,以其他课题组(如中国科学院上海有机所、中国科学院生物物理研究所等)为主分析青蒿素分子、解析青蒿素结构。在获知屠呦呦小组1972年结果的情况下,山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作,云南省药物研究所都分别进行青蒿的提取工作,山东省中医药研究所和云南省药物研究所独立获得了抗疟有效单体,并分别命名为“黄花蒿素”(山东)和 “黄蒿素”(云南)。1974年,黄花蒿素和黄蒿素都被认为都是北京的青蒿素。

虽然青蒿素历史有很多争论,无异议的是:1)屠呦呦提出用乙醚提取,乙醚提取对于发现青蒿的作用、和进一步研究青蒿都很关键;2)具体分离纯化获得青蒿素的钟裕蓉,也无疑是屠呦呦课题组的成员;3)其他提取到青蒿素的小组是在公开会议上得知屠呦呦小组发现青蒿作用以后进行的。

有关青蒿素的历史回顾很多,本文仅限于明确一个问题:屠呦呦确实在青蒿素的发现过程中起了关键作用。其他课题组和科学家,确实起了很重要作用,屠呦呦的工作有前人的基础,也有她课题组人员起很重要作用。肯定她的作用并不埋没其他人的作用。应该有更详细的历史记载,让人们知道“523任务“组织者和主要参与者的贡献。

砒霜和张亭栋

砒霜的化学成分为亚砷酸(三氧化二砷)。

用砒霜治病,中药有传统,西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用亚砷酸治疗白血病,但未获普遍承认和推广。

1971年3月,哈尔滨医学院第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知用砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾蜍等治疗淋巴结核和癌症,韩太云将其改制水针剂,称"713"或"癌灵"注射液,通过肌肉注射治癌,有些肿瘤病例见效,但毒性太大而导致被弃。

哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋继续此工作。张亭栋1950年代毕业于哈尔滨医科大学、六十年代曾经参加西医学中医训练班。

1972年后,张亭栋等一方面开始主要集中做白血病,而不是无选择地做太多疾病,另一方面他们将组分分别检测,发现只要有砒霜就有效,而轻粉带来肾脏毒性、蟾酥带来升高血压的副作用。后两者对于治疗无用。

1973年,张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》发表论文,报道他们用“癌灵注射液”(以后也称“癌灵1号)治疗6例白血病病人。他们明确主要用砒霜的化学成分“亚砷酸(三氧化二砷)”和微量“轻粉(氯化地汞)”,结果6例慢性粒细胞性白血病人都有改善,对其中一例有急性变的患者也有效。他们提到还正在研究对急性白血病的作用。

1974年,他们以哈医大一院中医科和哈医大一院检验科署名在《哈尔滨医科大学学报》发表“癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察”。总结他们1973年1月至1974年4月对不同类型的白血病进行治疗,发现“癌灵1号”对多种白血病有效、而对急性白血病可以达到完全缓解。1976年哈医大一院中医科曾撰文《中西医结合治疗急性白血病完全缓解五例临床纪实》。1979年,荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》报道癌灵1号治疗后存活4年半和3年的两例病人,皆为急性粒细胞性白血病。

1979年张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》发表《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》。总结他们1973年至1978年治疗急性粒细胞型白血病总共55例,其中1973年至1974年23例用癌灵一号,1975年至1976年用癌灵一号加少量化疗治20例,1977年至1978年用癌灵一号加少量化疗治12例。对于每一个病例,他们都具体分型,有明确的疗效观察。全部55例都有不同程度的好转,缓解率70%,12例完全缓解,对病人的毒副作用小,他们还用十倍于成人的剂量,给12只家兔注射癌灵一号,未见心、肝、脾、肾毒性作用。

有三个重要问题:1)张亭栋等是否确切知道治疗癌症的作用来源于“癌灵一号”,而不是同时使用的其他中药、和化疗西药?2)他们是否意识到癌灵一号的作用来源于三氧化二砷,而无需轻粉(汞)?3)他们是否知道三氧化二砷对早幼粒细胞白血病的作用?这三个问题,在1979年《黑龙江医药》杂志中,可以看到张亭栋和荣福祥有明确答案:1)有三例病人(一位成人、两位儿童),单纯使用癌灵一号,不用其他中药、不用化疗西药,也显示疗效,其中当时儿童存活已经4年,成人已存活9个月;2)在第11页,他们指出“癌灵一号之有效成分为三氧化二砷”,其他中药为“扶正”,他们明确这些中药并非治疗白血病、而用来支撑病人身体状况;3)在第10页和第11页指出,他们明确指出对早幼粒型白血病效果最好。

可以说,到1979年,张亭栋和不同的同事合作发表的论文,清晰地奠定了我们今天的认识:三氧化二砷治疗白血病、特别是急性早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia,APL,也既法国-美国-英国分型的M3型白血病)。

1981年哈尔滨医科大学附属第一医院中医科 (指导:张亭栋;执笔:李元善,胡晓晨;参加人:李明祥,张鹏飞,荣福祥,孙洪德,李会荣,吴云霞,检验科血研究室)在《黑龙江中医药》发表《癌灵1号结合辨证施治治疗急性粒细胞白血病73例临床小结》,报道癌灵一号对急性粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%。1982年的全国中西医结合白血病座谈会上,张亭栋、李元善公布了《癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床实验研究—附22例完全缓解分析》和《98例非淋巴细胞白血病分型与临床疗效探讨》。

1984年,张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究”。总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病,分析其中完全缓解的22例。他们指出,完全缓解的22例中,7例为M2型,15例为M3型白血病(既APL)。他们也指出“以M3型效果尤为显著”。1985年张亭栋等撰写《癌灵1号(713)注射液治疗急性非淋巴细胞白血病临床观察及实验研究》。

1991年在《中医药信息》杂志,孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”,应该是1984年张亭栋、李元善文章中的的延伸。1991年文章指出,他们从1974年到1985年以癌灵一号治疗急性早幼粒白血病32例,19例完全缓解,五年存活16例。

1992年,孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”,作为“经验交流”,介绍的内容完全相同于1991年论文。比较奇怪的是,英文文献基本都引用这篇文章。这篇也是中文,内容是1991年的简介,而实际发现在1973年就有文章,在1979年就明确对APL的作用最好。

张亭栋研究的几个问题

张亭栋等当时的研究,没有对照。是因为他们不知道,还是觉得不能用不治疗作为对照?1982年,张亭栋在《中西医结合杂志》发表的评论文章,显示他知道医学研究的规范,但他指出“对于较严重疾病的患者建立对照组,即使是建立无害的‘空白对照’,也是不允许的,只能用平素认为较好的疗法与新疗法来对照观察。而对于某些‘绝对’的治疗也可以不必选用对照组,如对急性白血病或其他恶性肿瘤等,也可以说明”。这种说法有些人接受、有些人不接受,但其中的道理很清晰。

中医理论是否对于三氧化二砷治疗白血病有指导作用?如果我们今天复习这些文献,可以看到,中医辨证分型,对于三氧化二砷治疗白血病没有意义。比如,他们谈到对急性白血病的中医分为五型,而治疗时使用三氧化二砷并无差别,对于其他辅助的中药,也许这些分型起作用,但当证明三氧化二砷有作用,而其他中药不用也可以的时候,中医分型的意义就没有确定。而西医对白血病的分型才对他们找到适应症起了作用。他们完全放弃中医辨证分型以后,适应症和效果更确切。有趣的是,张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在1973年的第一篇论文完全没有谈中医理论,而其后多篇论文讲解中医辨证分型。

中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献

急性早幼粒白血病(APL),曾被认为是白血病比较凶猛致死的一种。1973年,法国Bernard等推出的西药化疗大大提高了治愈率,其后改进的方案成为世界主流治疗方法。1973年张亭栋等发现亚砷酸(三氧化二砷,As2O3)对白血病的治疗作用、至1979年完全清楚其最佳适应症为M3型白血病(也就是APL)。

1983年,Koeffler 总结了多种化合物(包括维甲酸)在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年,美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺维甲酸治疗一例APL病人,对白血病有缓解、因其他原因去世。1984年,瑞典的Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1986年荷兰的Daenen等报道用顺式维甲酸治疗一例APL。1986年美国西弗吉尼亚大学Fontana等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。

1985年,上海第二医科大学王振义用全反维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反维甲酸(合并和单独)治疗六例APL病人。1988年,王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文,总结他们用全反维甲酸治疗24例APL病人,获得完全缓解。这篇论文,使有关医生瞩目全反维甲酸治疗白血病,引起广泛重视,在国内外较快得到重复和推广,为APL病人带来福音。

1995年,大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”, 以复方青黛片治疗60例APL,完全缓解率98%。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄,估计是雄黄的硫化砷起作用。

1996年2月,哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎等在《中华血液学杂志》当年第二期发表“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”,总结他们自1992年至1995年用简化为三氧化二砷(不含汞)治疗130例APL病人中完成一个及以上疗程的73例。初治患者完全缓解率为73%,复发患者完全缓解率为52%,与全反式维甲酸无交叉耐药。

1996年8月1日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙GL、马军、、张鹏、张亭栋、G Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文。该文报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所,用体外培养白血病细胞,开创对三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理研究。

1997年,徐敬肃,段秀锦,徐莹,辛晓敏,宋晓红,张庭栋在《中国血液学杂志》报道对于一例三次反复发作的APL病人,每次用癌灵一号,获得20年存活。

1997年《血液》杂志发表沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文,他们用纯化的三氧化二砷治疗15例APL,其中10例只用三氧化二砷,取得90%的完全缓解率。

1998年,世界最权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表位于美国纽约的Sloan-Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等的论文。他们在12例其他治疗后复发的APL病人,用三氧化二砷,观察到11例完全缓解,其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。

从此,国际医学界广为接受三氧化二砷对APL的治疗作用。

迟迟未至的认同

屠呦呦和张亭栋的研究成果,国际国内都认可:都得到了应用,直接产生治病救人的效果。

但是,两人由于不同的原因,个人没有获得中国充分的认可,也缺乏国际肯定。

青蒿素的发现和应用,广为人知。而屠呦呦的贡献,却一直有争议。其原因,还待历史学家细究。初步可以看到:与齐心协力的“两弹一星”大计划不同,青蒿素的研究几乎从头到尾经常出现矛盾,不同课题组之间矛盾,课题组内部不同人之间的矛盾。当时的研究人员,因为文革的原因,一般年资都比较低,有了课题组也相互不服气。论文写作不及时、发表不规范,英文论文更滞后,留下争议的余地。如果按现在自己先发表论文再与他人分享,争论会少很多。不过,这样虽然对科研人员好,对于病人就不一定是最好:如果都要等一家发了论文,其他课题组才能用药,当时有些病人就不可能用药,其中有些生命可能就不存在了。

张亭栋虽然被《纽约时报》报道过,但未受到中国的充分肯定,在国际学术和医学界也几乎默默无闻,其原因不在矛盾。他的课题组,有人发生过矛盾,但在很后面。从1973年开始发表的论文中,张亭栋的关键作用很清晰。他未被很好地认可,可能与所在地区有关,也和他英文论文较少、缺乏国际视野和国际交流有关。不能完全排除他本人没有充分意识到其工作重要性的可能性。

1998年,在《中西医结合杂志》,陈国强、陈赛娟、王振义、陈竺在专题笔谈中介绍“自70年代初期,哈尔滨医科大学(以下简称哈医大)在两次实践中发现三氧化二砷(简称氧化砷)治疗继续早幼粒白血病(APL)有效。进两年来,我们与哈医大合作,应用氧化砷注射液知道对全反式维甲酸(ATRA)和常规化疗药物耐用的APL复发病人”,肯定了张亭栋的工作。

但几乎所有英文文献,都不知道张亭栋的关键作用,引用的文献不太提他的名字。几乎所有英文文献并不知道张亭栋发现三氧化二砷治疗白血病的有关论文早在1973年到1979年就发表。很多英文文献,包括国内学者在国外发表的文献,和国外学者的文献,都将三氧化二砷治疗白血病的发现定为1992、甚至1996年。例如,重复中国结果,也有助于将中国发现推到世界的1998年Soignet等的论文,在摘要中说中国有两篇报道三氧化二砷治疗APL的文章,在引言中说中国最近有报道三氧化二砷可以引起APL完全缓解,然后引用了孙鸿德等1992年《中西医结合杂志》的短篇“经验交流”、张鹏等1996年《中国血液学杂志》、沈志祥等1997年《血液》等论文。

1996年《科学》记者对三氧化二砷的介绍,虽然介绍了张亭栋,但说他的文章是1992年发表的。

张亭栋本人很少英文论文。2001年,张亭栋和陈国强为共同第一作者(其他作者为王铸钢、王振义、陈赛娟、陈竺,通讯作者为陈竺)在国际期刊《癌基因》发表论文,介绍三氧化二砷,在引言中,他们也称最近发现三氧化二砷对APL的作用,引用陈国强等1996年《血液》论文。在正文内,说明三氧化二砷的研究始于1971年,但没有文献,号称治疗了一千多不同癌症的病人,观察到对几种癌症的作用,包括“慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特别是APL”,但是也无文献引用。然后,文章说对APL作用的初步报道于1992年,引用孙鸿德的“经验交流”。这样,张亭栋本人作为第一作者的英文文章就没有引用自己1970年代的几篇文献,把自己在1973年和1974年公开发表的三氧化二砷对白血病的疗效、和1979年明确提出对APL疗效最好的发现,全部淹没了。而1992的论文,在本质上,与1979年的文章无差别,既没有改变所用的药物成分、也没有改变适应症。

2002年朱军、陈竺、Lallemand-Breitenbach、de The等在《自然综述癌症》介绍砒霜治疗作用时,在图中显示了1970年代张亭栋的里程碑作用,但引文是孙鸿德等1992年经验介绍(在引文中注明是证明三氧化二砷治疗APL作用的第一篇论文)、和1996年张鹏等的论文。

因为1992和1996这两篇文章是中文文章,而且没有引用1970年代文献,所以,国外学者一般不能知道原始文献。

王振义和陈竺2008年在《血液》杂志综述APL研究进展,对于三氧化二砷对多种癌症的治疗,引文为2002朱军等文章。对于三氧化二砷治疗APL引文为1992年孙鸿德等的经验交流、以及张鹏等(1996)、陈国强等(1996)、沈志祥等(1997)、牛等(1999)。

张亭栋的作用和发现年代,在国际上尚未得到重视。

肯定张亭栋和屠呦呦的意义

中国肯定张亭栋和屠呦呦等,不仅是对于他们迟到的感谢,也有利于中国和世界认识中药是尚未充分开发的宝库。直接马上可以研究的是确定三氧化二砷的可能还有其他治疗作用。癌症中就包括肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、淋巴肉瘤等。比如,方锦声等1981年在《江苏省医学科学情报所》总结对42例晚期原发性肝癌的治疗作用,癌灵一号加外科手术的三年存活率为42%,其中5例生存超过5年,而单纯手术的三年存活率为8%,无超过5年者。1988年李元善、张亭栋、王兴榕、刘旭在《肿瘤防治研究》报道他们在体外细胞培养观察到癌灵一号对肝癌细胞系的作用。间接来说,严格地研究其他中药成分的作用,可能还有更多发现。中国一些医院模模糊糊用的一些药、和很多企业马马虎虎地仓促上马制造一些药,如果有严格检验,可能适应症会更明确,世界才能接受,真正适合的病人才能得到帮助。

研究青蒿素和“523任务”历史,有助于了解中国大科学计划、大协作的优点和缺点。“两弹一星”是成功的例子,青蒿素的经验并不同于两弹一星。而彼时还有遍布全国的“气管炎办公室”、“慢性老年性肺心病”等课题,耗费的人力、物力可能不下“523”,但结局并不乐观。汲取这些先例的经验和教训,对于目前的多个大项目,也许有裨益。

人无完人 实事求是

如果哪天屠呦呦和张亭栋获得了中国的普遍认可、甚至世界的肯定,我希望,中国大众不能简单地英雄崇拜,认为他们是完人。他们不是,也没有人是。

他们的工作都有前人的基础、以及合作者的贡献。在青蒿素发现过程中,全国合作的任务,很多人参与了、并作出重要贡献。屠呦呦课题组内部多个成员也有重要贡献。不能因为肯定屠呦呦就否定课题组其他人员的贡献、其他课题组的贡献。

他们有才能,但并非才华出众,而是以自己的能力,在合适的工作上,认真做好工作,做出了重要发现。

他们的性格也非人人要学习的榜样。我自己和屠呦呦交流也觉得有一定困难,特别是不欣赏她把中医研究院的原始材料都收藏在自己家,不交出来给研究院,也不给我们看。

他们的药物救了成千上万人的生命,我们应该推崇他们的工作、肯定他们的成就。科学,有着客观的标准,也可以通过争论将我们带近真理。

 

(责任编辑:王月明)

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